CHOROBY GENETYCZNE OUN.doc

CHOROBY GENETYCZNE UKŁADU NERWOWEGO

ZESPÓŁ DOWNA

·         Po raz pierwszy opisany w 1866 r. przez Johna Langdena Downa,

·         Częstość 1:800 żywych urodzeń, M:K = 3:2

·         45-letnia kobieta ma 60-krotne ryzyko posiadania dziecka z z.D niż kobieta 20-letnia,

·         Częste zapalenia uszu – nieprawidłowości ucha środkowego i wewnętrznego,

·         Niestabilność szczytowo – obrotnikowa i szczytowo – potyliczna – u 15-20% pacjentów,

·         U dzieci z z.D częściej drgawki niemowląt, napady toniczno-kloniczne z miokloniami w pierwszych latach życia, częściowe proste i złożone w późniejszych latach.

·         Mniejsza gęstość neuronów w różnych polach kory mózgowej, kom. piramidowe mają mniejszą liczbę dendrytów i synaps,

·         Mogą być obecne złogi wapnia w hipokampie, zwojach podstawy i zakrętach móżdżku,

·         Ojcowskie pochodzenia chr.21 w 5% przypadków, także trisomia części chr.21 (obszar między prążkami – q21.2 do q22.3),

·         Mozaikowość – u 2-3% chorych,

ZESPÓŁ PRADERA-WILLIEGO I ANGELMANA

·         z. P-W – opisany w 1956 r. 1/25.000 żywych urodzeń,

·         zazwyczaj charakter sporadyczny,

·         chorzy dziedziczą zmutowany allel od ojca, prążek 15q11-13,

·         dwa stadia – pierwsze okres noworodkowy – hipotonia mięśniowa, słabe ssanie, drugie stadium – stopniowy wzrost napięcia mięśniowego (1-2 r.ż), opóźnienie rozwoju psychoruchowego (łagodne) i otyłość dziecięca,

·         nieprawidłowa czynność podwzgórza,

·         ZESPÓŁ ANGELMANA – opisany w 1965,

·         Dziedziczony od matki, podwójny zmutowany allel od matki,

·         Płaskie głowy, krótkie nagłe ruchy, wystający język, wybuchy śmiechu,

·         Częstość 1/12.000 żywych urodzeń,

·         Trudności w odżywianiu 1-2 m.ż, obwód głowy <5 percentyla,

·         Nie potrafią siedzieć do ukończenia 1 r.ż, chodzenie 3-5 r.ż, brak rozwoju mowy, sprawiające wrażenie „szczęśliwego” („kukiełki”), twarz okrągła, z dużymi ustami, wystający język,

·         Często nieprawidłowości w EEG, napady drgawkowe we wczesnym dzieciństwie,

·         6 genów ojcowskich ulegających ekspresji w z. P-W, fenotyp zespołu wynika być może z oddziaływań genów przylegających,

·         W z. Angelmana – mutacja genu UBE3A – wystarczy do wytworzenia fenotypu zespołu,

·         Gen UBE3A – ulega ekspresji w komórkach hipokampa i kom. Purkiniego.

·         INNE ASPEKTY IMPRINTINGU

·         W karłowatości zależnej od niedoboru IGF-2 – gdy zmutowany gen jest dziedziczony od ojca,

·         Zjawisko piętnowania rodzicielskiego  - 2 grupy chorób u ludzi

·         1. guzy linii zarodkowej (zaśniad groniasty, potworniaki jajników),

·         2. guzy komórek somatycznych (retinoblastoma, guz Wilmsa).

ZABURZENIA METABOLIZMU AMINOKWASÓW

·         FENYLOKETONURIA

·         Częstość wystepowania 1:10.000 w Nowej Płd. Walii w Australii, zaburzenia transportu aminokwasów 2:10.000,

·         Postać klasyczna - Niedobór hydroksylazy fenyloalaniny, enzymu nie ma normalnie w mózgu i fibroblastach skóry (enzym wątrobowy, nerkowy i trzustkowy),

·         Ok. 300 mutacji w genie,

·         Wysoki odsetek pacjentów to raczej heterozygoty niż homozygoty,

·         Brak reduktazy dihydropterydynowej – inna rzadka postać fenyloketonurii,

·         Zaburzenia tetrahydrobiopteryny – III postać ↑ fenyloalaniny, 1-3% przypadków fenyloalaninemii,

·         Alternatywny metabolit – kwas fenylopirogronowy, charakterystyczny zapach od kwasu fenylooctowego,

·         Prowadzi do m.in. zaburzeń dojrzewania kory – zaburzone uwarstwienie kory, upośledzona migracja neuroblastów na zewnątrz, heterotopia istoty szarej,

·         W EEG widoczna czasami hipsarytmia,

·         W MRI (T2) – podwyższony sygnał istoty białej, tylne okolice skroniowe, potyliczne trzykomorowe, obszarach ostatniej łąki (zab.tworzenia i metabolizmu mieliny),

·         Poziom normy Phe – 2-4 mg%,

·         Fenyloketonuria – Phe >10 mg% i tyrozyna niska lub prawidłowa (1-4 mg%),

·         Dieta dla wszystkich dzieci >6,6 mg%,

·         Zaniedbaniom dietetycznym towarzyszą postępujące zmiany istoty białej w MRI,

·         Leczenie w niedoborze TH-biopteryny – syntetyczna steryna i uzupełnianie neurotransmiterów (L-dopa, 5-HT),

·         Gdy u matki stęż.Phe >15 mg% - poważne zagrożenie dla płodu,

·         Przy prawidłowym leczeniu – kolor włosów wraca do normy,

·         Zawsze przynajmniej niewielki deficyt poznawczy – skutek uszkodzeń w okresie płodowym,

·         CHOROBA SYROPU KLONOWEGO

·         Zaburzenie metabolizmu waliny, leucyny i izoleucyny,

·         Częstość 1:220.000 – 400.000,

·         Menonici w Pensylwanii 1:176 urodzeń,

·         Niedobór mitochondrialnej dehydrogenazy alfaketokwasów rozgałęzionych,

·         To kompleks enzymatyczny – 6 enzymów,

·         Za zapach moczu i potu odpowiada – kwas alfaketobetametylowalerianowy,

·         Postać nieleczona – opistotonus, przejściowe zwiększenie napięcia mięśniowego, napady drgawkowe, szybkie pogorszenie wszystkich funkcji mózgu, czasem objawy rzekomego guza mózgu, porażenie mm.gałkoruchowych o zmiennym nasileniu,

·         U 50% epizody hipoglikemii,

·         W ostrym okresie MRI – znaczny obrzęk głęboko  w istocie białej, móżdżku, tylnej części pnia mózgu, konarach mózgu, odnodze tylnej torebki wew, tylnej części istoty białej mózgu,

·         HOMOCYSTYNURIA

·         Defekt metabolizmu metioniny, enzymu beta-syntazy cystationowej, (homocysteina do cystationiny)

·         Liczne epizody zakrzepowo – zatorowe, ektopia soczewki, niedorozwój umysłowy,

·         Częstość 1:45.000 (drugi co do częstości defekt metaboliczny prowadzący do uszkodzenia mózgu,

·         W 25-50% pacjentów łagodniejsza forma – dodanie pirydoksyny pobudza ten enzym.

·         Zmiany naczyniowe – pogrubienie IM naczyń, aorta i jej odgałęzienia – fragmentacja włókien elastycznych, zakrzepy tętnicze i żylne w różnych narządach, mnogie udary, zakrzepica zatok żylnych opony twardej.

·         Noworodki wydają się zdrowe – między 5 a 9 m.ż pojawiają się drgawki, zwolnienie rozwoju lub udar mózgu.

·         Ektopia soczewki, włosy starszych dzieci rzadkie, blond, łamliwe, na skórze liczne plamy ruminiowe (ok. szczęk, policzki), charakterystyczny chód z pociąganiem nogami, kończyny i palce długie, koślawe kolana.

·         Nadmierna ekscytacja receptora NMDA przez homocysteinę.

·         Leczenie – dieta eliminacyjna, czasem uzupełniana betainą, pirydoksyna (50-500 mg/d + kwas foliowy) – jednak mały wpływ na epizody zakrzepicy,

·         Inne postacie homocystynurii – niedobór reduktazy N-5,10-metylenotetrahydrofolianu – ataksja, spastyczny niedowład kk.dolnych, niedorozwój umysłowy, towarzysząca KWASICA METYLOMALONOWA.

·         ZABURZENIA TRANSPORTU AMINOKWASÓW

·         Z. Lowe’a (zespół oczno-mózgowo-nerkowy) – RX, prawdopodobnie defekt transportu wynikający z upośledzenia metabolizmu inozytolu,

·         Ciężki niedorozwój umysłowy, opóźniony rozwój fizyczny, miopatia, wrodzona jaskra lub zaćma,

·         Uogólniona aminoacyduria t. Fanconiego z nerkową kwasicą cewkową i krzywicą,

·         CHOROBA HARTNUPÓW (nazwa od nazwiska rodziny) – zapalenie skóry z nadwrażliwości na światło, przemijająca ataksja móżdżkowa, zaburzenia umysłowe i nerkowa aminoacyduria,

·         Zaburzenie transportu aminokwasów obojętnych

·         Objawy pojawiają się u łagodnie niedożywionych dzieci, często przemijające, z różnym nasileniem, poprawa wraz z wiekiem,

·         Czerwony, łuskowaty rumień na odsłoniętych częściach ciała, przemijające zaburzenia osobowości, migrenopodobne bóle głowy, światłowstręt, napady ataksji, w MR – możliwe opóźnienie mielinizacji.

·         Podobieństwo do PELAGRY

ZABURZENIA METABOLIZMU PURYN

·         Z. LESCHA-NYHANA – tylko u chłopców, gen na qX – brak aktywności fosforybozylotransferazy hipoksantynoguaninowej HPRT (gen to jednen z pierwszych, które sklonowano),

·         ↑ syntezy puryn i w konsekwencji kwasu moczowego,

·         ↑kwas moczowy w surowicy i płynie m-rdz. a złogi moczanów w nerkach i stawach – wyniszczająca nefropatia i dna,

·         Ciężkie opóźnienie rozwoju umysłowego, spastyczność, choreoatetoza (w 1r.ż), samookaleczenia w 2 r.ż,

·         Diagnostyka – oznaczanie enzymu w hemolizatach erytrocytów lub hodowli fibroblastów,  *analiza korzeni włosów, prenatalnie – biopsja kosmówki.

·         Zaburzenia neurologiczne nie poddają się terapii,

·         Leczenie – substytucja enzymu + przetoczenia (eksperymentalne)

·         NIEDOBÓR DEAMINAZY ADENOZYNY – niedobór odporności, czasem objawy piramidowe i pozapiramidowe,

CHOROBY LIZOSOMALNE

·         spichrzanie głównie lipidów i węglowodanów

·         na ogół AR, czasem związane z X,

·         LIPIDOZY – lipidy obojętne, spolaryzowane (gliko- fosfolipidy) i wysoko spolaryzowane (gangliozydy),

·         GM2-GANGLIOZYDOZA – HEKSOZAMINIDOZA,

·         Heksozaminidaza – 2 podjednostki (alfa - gen HEXA, chr.15, beta – gen HEXA na chr.5),

·         Są też 3 izoenzymy – A (alfa-beta), B (beta-beta), S (alfa-alfa),

·         W przeszłości najczęstszą postacią była – postępująca encefalopatia dziecięca, obecnie – wariant choroby  o późniejszym początku,

·         Może naśladować wszystkie choroby zwyrodnieniowe UN, a trzeba ją brać pod uwagę zawsze z wyjątkiem neuropatii demielinizacyjnej i miopatii,

·         Diagnostyka – pomiar ilości heksozaminidazy w surowicy krwi i leukocytach,

·         DZIECIĘCE ENCEFALOPATIE Z „MALINKĄ”

·         1. Klasyczna choroba Taya-Sachsa (locus alfa), 2. dziecięca ch. Sandhofa (locus beta), 3. tzw. Wariant AB,

·         U Żydów aszkenazyjskich 1:30, w ogólnej populacji 1:300 – mutacja locus alfa,

·         Do 4-6 m.ż dobrze, ale dalej nie uczą się siadać, raczkować, stałe objawy to „nadwrażliwość” na dźwięk z miokloniami + malinka na dnie oka, w dalszym etapie wiotkość mięśni, ale wygórowane odruchy, objaw Babińskiego, pogorszenie wzroku, apatia, brak rozwoju „kamieni milowych”.

·         Stan wegetatywny – często już w 2 r.ż, obwód głowy zwiększa się 1-3 r.ż do 90 percentyla – potem STOP,

·         Rozdęte neurony w mózgu, móżdżku, rdzeniu przedłużonym, w ME rozdęte lizosomy z koncentrycznymi blaszkami ciemno-jasnymi,

·         W postaci dziecięcej ch. Sandhoffa brak jest heksozaminidazy A i B.

·         W postaci AB brak jest białka aktywującego heksozaminidazę A.

·         INNE GANGLIOZYDOZY (późne dzieciństwo, młodzież, dorośli),

·         Otępienie, ataksja, niekiedy „malinka” na dnie oczu, często spastyczność, osłabienie mięśniowe z uszkodzenia rogów przednich rdzenia, napady drgawkowe. – niedobór heksozaminidazy A lub AiB.

·         Inne postacie o późnym początku – ataksja móżdżkowa lub rdzeniowo – mięśniowa.

·         Może występować MND (ch.neuronu ruchowego) – w ganglizydozie GM2 o późnym początku (podobna do postaci Kugelberga – Welander lub Arana – Duchenne’a), także fenotypy SLA !!!

·         GANGLIOZYDOZA GM1 – niedobór beta – galaktozydazy gangliozydu GM1,

·         Istnieją 3 postacie 1. niedobór pierwotny (postać dziecięca i późnodziecięca, p. dorosłych), 2. złożony niedobór neuraminidazy i beta-galaktozydazy (galaktosialidoza), 3. złożony niedobór beta-galaktozydazy i innych enzymów lizosomalnych,

·         Dziecięca gangliozydoza GM1 – cięższy i szybszy przebieg niż ch. Taya-Sachsa,

·         Wiotkość, hipotonia, wolny przyrost masy ciałą, charakterystyczny wygląd twarzy (wydatne guzy czołowe, pogrubiałe rysy, duże, nisko osadzone uszy, wydłużona rynienka nosowa), przerost dziąseł, powiększenie języka, obrzęi obwodowe, niewielkie zmętnienie rogówki, czasem „malinka” na dnie oka,

·         Dochodzi do stanu wegetatywnego i zgonu przed 2 r.ż,

·         Zdjęcia rtg kości – zmiany podobne do zmian w ch.Hurlera, z dziobami przednich krawędzi trzonów, siodełko tureckie w kształcie litery J,

·         Rozpoznanie – skład aminokwasowy moczu, badanie beta-galaktozydazy gangliozydu GM1 w leukocytach lub fibroblastach skóry.

·         Postać późnodziecięca – 1-2 r.ż – taktyczny chód, dyzartria, obniżone napięcie mięśniowe, wygórowane odruchy głębokie, opóźnienie rozwoju mowy, ---- drgawki, spastyczny niedowład czterokończynowy,

·         CHOROBA FABRY’EGO

·         Rogowiec naczyniakowaty skóry – sprzeżona z chr.X, ale mogą chorować też heterozygotyczne kobiety,

·         Zajmuje skórę, nerki, obwodowy i autonomiczny układ nerwowy,

·         Niedobór...