Nowe poglądy na patogenezę dystrofii....pdf

ISSN 17345251

NOWE POGL¥DY NA PATOGENEZÊ

DYSTROFII MIÊNIOWYCH

POSTÊPUJ¥CYCH (DMP):

DYSTROFINOPATII, NUKLEOPATII,

DYSTROFII OBRÊCZOWO-KOÑCZYNOWYCH

I DYSTROFII TWARZOWO-£OPATKOWO-

-RAMIENIOWEJ

El¿bieta Szmidt-Sa³kowska 1 , Ma³gorzata Dorobek 2

1 Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie

2 Klinika Neurologii CSK, MSWiA w Warszawie

WPROWADZENIE

Terminem chorób pierwotnie miêniowych, do których nale¿¹ dystrofie miêniowe pos-

têpuj¹ce (DMP, dystrophia musculorum progressiva ), okrela siê grupê schorzeñ, w których

proces chorobowy (zwyrodnieniowy) toczy siê w samym miêniu. Przez d³ugie lata pod-

staw¹ rozpoznania dystrofii by³y jedynie obraz kliniczny, badanie elektromiograficzne (EMG)

i biopsja miêniowa. Ogromny rozwój badañ z dziedziny genetyki molekularnej, wykorzys-

tanie badañ immunocytochemicznych i mikroskopu elektronowego zmieni³y pogl¹dy na

zespo³y uszkodzeñ pierwotnie miêniowych i pozwoli³y na wyodrêbnienie okrelonych grup

dystrofii: dystrofinopatii, nukleopatii, dystrofii obrêczowo-koñczynowych, dystrofii twarzo-

wo-³opatkowo-ramieniowej [1, 2]. Udowodniono, ¿e dystrofinopatie (postaæ Duchennea,

Beckera) zale¿¹ od ró¿nych mutacji tego samego genu odpowiedzialnego za brak lub ubytek

bia³ka komórki miêniowej dystrofiny. Z defektem struktury bia³ek b³ony j¹dra komórko-

wego wi¹¿e siê grupa nukleopatii: dystrofie Emery-Dreifussa I i II. Niejednorodn¹ klinicznie

i genetycznie grupê schorzeñ miêni stanowi¹ dystrofie obrêczowo-koñczynowe, w których

stwierdza siê brak lub deficyt wielu bia³ek lub kompleksów bia³kowych, pe³ni¹cych wa¿ne

funkcje w komórce miêniowej. Wykazano, ¿e dystrofia twarzowo-³opatkowo-ramieniowa,

dziedziczona autosomalnie dominuj¹co jest spowodowana g³ównie delecj¹ powtórzonych

sekwencji DNA zlokalizowan¹ na chromosomie 4., jednak genu tego do tej pory nie zidenty-

fikowano.

Badania genetyczne niew¹tpliwie pog³êbi³y wiedzê medyczn¹ na temat ró¿nych postaci

dystrofii i umo¿liwi³y przeprowadzenie ich podzia³u na dystrofinopatie, nukleopatie i dys-

trofie obrêczowo-koñczynowe (z dystrofi¹ twarzowo-³opatkowo-ramieniow¹). Uwzglêdnia-

j¹c wiêc now¹ klasyfikacjê dystrofii, w kolejnych trzech artyku³ach przedstawiono charak-

terystykê ich obrazu klinicznego z uwzglêdnieniem nowych badañ diagnostycznych, ró¿ni-

cowania i postêpowania terapeutycznego.

www.ppn.viamedica.pl

117

ISSN 17345251

Dystrofinopatie

El¿bieta Szmidt-Sa³kowska 1 , Ma³gorzata Dorobek 2

1 Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie

2 Klinika Neurologii CSK, MSWiA w Warszawie

STRESZCZENIE

Do grupy dystrofinopatii zalicza siê choroby pierwotnie miêniowe,

zwi¹zane z mutacj¹ genu dystrofiny ( locus Xp21). Mutacja (zwykle

delecja) genu dystrofiny, koduj¹cego jedno ze strukturalnych bia³ek

b³ony komórki miêniowej, powoduje brak lub deficyt dystrofiny. Do

dystrofinopatii nale¿¹ miêdzy innymi dystrofia miêniowa Duchen-

nea i Beckera. Charakterystyczny obraz kliniczny stanowi zanik i os³a-

bienie si³y miêniowej obrêczy biodrowej i barkowej oraz przerost

³ydek. Swoist¹ cech¹ bioptatu miêniowego jest obecnoæ w³ókien

ulegaj¹cych martwicy, w³ókien regeneruj¹cych, w³ókien o ró¿nej red-

nicy oraz przerost tkanki ³¹cznej. Odzwierciedleniem zmian struktu-

ralnych dystroficznego miênia jest miopatyczny obraz elektromio-

graficzny, charakteryzuj¹cy siê nadmiernie bogatym zapisem wysi³-

kowym, rejestrowanym z zanik³ego i os³abionego miênia, oraz skró-

cone i niskie pojedyncze potencja³y czynnociowe. U chorych z nasi-

lonymi objawami klinicznymi obecne s¹ liczne fibrylacje. W dystrofii

typu Duchennea i Beckera stwierdza siê podwy¿szon¹ aktywnoæ

kinazy kreatynowej w surowicy.

S³owa kluczowe: dystrofinopatie, DMP typu Duchennea,

DMP typu Beckera

postaæ ze skurczami miêni z mioglobinuri¹ oraz

izolowan¹ miopatiê miêni czworog³owych [2].

Dystrofia miêniowa postêpuj¹ca

typu Duchennea

Dystrofia miêniowa postêpuj¹ca typu Duchen-

nea (DMD, Duchenne muscular dystrophy ) jest cho-

rob¹ postêpuj¹c¹ najciê¿sz¹ i najczêstsz¹ dystro-

fi¹ miêniow¹. Czêstoæ DMD to 1 przypadek na

oko³o 3500 narodzonych ch³opców. Objawy klinicz-

ne pojawiaj¹ siê na ogó³ w pocz¹tku pierwszej deka-

dy ¿ycia (24 r¿.), a u czêci ch³opców rozwój rucho-

wy mo¿e byæ upoledzony ju¿ w wieku niemowlê-

cym. Pierwsze objawy to: czêste upadki, niezgrabny

chód z tendencj¹ do chodzenia na palcach, trudno-

ci we wstawaniu z pozycji le¿¹cej i we wchodzeniu

na schody. Obserwuje siê tak zwany manewr Go-

wersa, który polega na wspinaniu siê po sobie przy

wstawaniu z pozycji le¿¹cej. Chód jest kaczkowaty,

pog³êbia siê lordoza lêdwiowa. Os³abienie,

a nastêpnie zanik miêni s¹ symetryczne. Pocz¹tko-

wo os³abienie i zanik dotycz¹ miêni dosiebnych

obrêczy biodrowej, a nastêpnie obrêczy barkowej.

Najbardziej i najwczeniej os³abione s¹ miênie: biod-

rowo-lêdwiowy, czworog³owy uda, zêbaty przed-

ni, piersiowy, najszerszy grzbietu [2].

Zwykle obserwuje siê przerost miêni ³ydek

(prawdziwy lub rzekomy); w czêci przypadków

przerost mo¿e dotyczyæ miêni podgrzebienio-

wych, naramiennych, czworog³owych uda i polad-

ków (ryc. 1). Os³abienie lub zanik odruchów g³ê-

bokich najwczeniej dotycz¹ odruchów kolano-

wych, a póniej innych.

Miêdzy 3. a 6. rokiem ¿ycia mo¿e wyst¹piæ krót-

kotrwa³a poprawa sprawnoci ruchowej, co w lite-

Wstêp

Dystrofinopatie to najczêstsza postaæ dystrofii

miêniowych postêpuj¹cych, które s¹ schorzenia-

mi allelicznymi, to znaczy wynikaj¹ z ró¿nych

mutacji tego samego genu. Do dystrofinopatii zali-

cza siê: dystrofiê miêniowê Duchennea, Beckera,

postaæ poredni¹, izolowany wzrost stê¿enia kina-

zy kreatynowej (CK, creatine kinase ) w surowicy,

Adres do korespondencji: dr El¿bieta Szmidt-Sa³kowska

Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie

02097 Warszawa, ul. S. Banacha 1a

email: ela.szmidt@wp.pl

Polski Przegl¹d Neurologiczny 2006, tom 2, 3, 118124

Wydawca: Wydawnictwo Via Medica

118

www.ppn.viamedica.pl

El¿bieta Szmidt-Sa³kowska, Ma³gorzata Dorobek, Dystrofinopatie

Rycina 1. Chorzy ch³opcy (bracia) z DMD charakterystyczny

przerost ³ydek

rzeniu, poza objawami bezporednio zwi¹zanymi

z dysfunkcj¹ miêni szkieletowych, stwierdza siê

tak¿e wady zgryzu, upoledzenie rozwoju umys³o-

wego (ok. 50% przypadków), wczesn¹ osteoporozê

(jeszcze u ch³opców samodzielnie chodz¹cych),

objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz kar-

diomiopatiê. Uwa¿a siê, ¿e upoledzenie umys³owe

oraz objawy zajêcia miêni g³adkich (przewodu po-

karmowego) i serca wynikaj¹ z deficytu dystrofiny

w tych tkankach. Prawie u 90% pacjentów wystê-

puj¹ nieprawid³owoci w zapisie EKG, zaburzenia

przewodzenia s¹ zwykle pochodzenia zatokowego

lub przedsionkowego. Kardiomiopatia dotyczy pra-

wie wszystkich pacjentów powy¿ej 18. roku ¿ycia [5].

W badaniu echokardiograficznym stwierdza siê

zmniejszon¹ kurczliwoæ miênia lewej komory ser-

ca. W póniejszych stadiach choroby mo¿e wyst¹-

piæ niewydolnoæ miênia sercowego [5].

Zmiany degeneracyjne w miêniach g³adkich

przewodu pokarmowego s¹ przyczyn¹ os³abienia

perystaltyki jelit i ¿o³¹dka oraz opónienia pasa¿u

jelitowego, co mo¿e prowadziæ do wymiotów, bó-

lów brzucha, a tak¿e innych powa¿niejszych po-

wik³añ, nawet zagra¿aj¹cych ¿yciu [6].

W przypadkach koniecznoci leczenia operacyj-

nego dzieci z DMD do znieczulenia ogólnego nie

powinno siê stosowaæ halotanu i sukcynylocholi-

ny, poniewa¿ mog¹ wyst¹piæ reakcje, jak w hiper-

termii z³oliwej, lub ostra hiperkaliemia bez zwiêk-

szenia temperatury cia³a, wzrost stê¿enia CK czy

objawy ostrej niewydolnoci serca [7]. W porów-

naniu z klasycznymi opisami hipertermii z³oliwej,

w DMD hipertermia i sztywnoæ miêniowa s¹ rzad-

sze, natomiast czêciej wystêpuje mioglobinuria [5].

raturze anglojêzycznej jest nazywane honeymoon

phase . Uwa¿a siê, ¿e poprawa ta wi¹¿e siê z prze-

wag¹ tempa fizjologicznego rozwoju ruchowego

nad postêpem choroby. Najczêciej pod koniec

pierwszej dekady ¿ycia obserwuje siê przykurcze

ciêgien Achillesa. Pacjenci z DMD przestaj¹ sa-

modzielnie chodziæ zwykle w pierwszej po³owie

2. dekady ¿ycia. Wówczas, czyli po unieruchomie-

niu chorego, powstaj¹ przykurcze w stawach bio-

drowych, kolanowych, ³okciowych oraz innych.

W zwi¹zku z os³abieniem miêni przykrêgos³upo-

wych pojawia siê skrzywienie krêgos³upa. Pog³ê-

biaj¹ce siê skrzywienie boczne krêgos³upa, znie-

kszta³cenie klatki piersiowej i os³abienie miêni od-

dechowych s¹ przyczyn¹ rozwoju postêpuj¹cej nie-

wydolnoci oddechowej i powik³añ z tym zwi¹za-

nych. Wiek, w którym dochodzi do niewydolnoci

oddechowej, wi¹¿e siê ze stopniem nasilenia kyfo-

skoliozy [3]. Wiêkszoæ chorych umiera oko³o 20.

roku ¿ycia, czêsto z powodu niewydolnoci odde-

chowej (ok. 40%) powi¹zanej z infekcj¹ p³ucn¹ lub

bez niej. Niewydolnoæ serca, wtórna do postêpu-

j¹cej kardiomiopatii, jest kolejn¹ (1040%) przy-

czyn¹ mierci w przebiegu DMD [4]. W tym scho-

Dystrofia miêniowa postêpuj¹ca

typu Beckera

W dystrofii miêniowej postêpuj¹cej typu Becke-

ra (DMB, dystrophia musculorum Beckeri ) os³abienie

miêni wystêpuje póniej ni¿ w DMD, a przebieg

choroby jest powolniejszy i ³agodniejszy. redni wiek

zachorowania przypada na 12. rok ¿ycia, choæ pierw-

sze objawy choroby mog¹ siê pojawiæ miêdzy

1. a 4. dekad¹ ¿ycia, a nawet póniej. Jednak zwykle

przed ukoñczeniem 20. roku ¿ycia u oko³o 90% pa-

cjentów stwierdza siê kliniczne cechy os³abienia miê-

ni. Jeli objawy kliniczne pojawiaj¹ siê przed koñ-

cem 1. dekady ¿ycia, ró¿nicowanie miêdzy DMD

a DMB mo¿e byæ trudne. Rozk³ad os³abienia poszcze-

gólnych grup miêniowych jest podobny jak w DMD.

Zwykle pacjenci z DMB zachowuj¹ zdolnoæ samo-

dzielnego poruszania siê do 4. dekady ¿ycia lub d³u-

¿ej. Powysi³kowe bóle miêni ³ydek s¹ jednym z wczes-

www.ppn.viamedica.pl

119

Polski Przegl¹d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3

nych objawów choroby wystêpuj¹cym u oko³o 30%

pacjentów; u niewielkiej czêci pacjentów mo¿e wy-

stêpowaæ mioglobinuria.

W DMB przykurcze i skolioza wystêpuj¹ rzadziej

ni¿ w DMD zwykle pojawiaj¹ siê po unierucho-

mieniu chorego. Schorzenia miênia sercowego

i upoledzenie rozwoju umys³owego s¹ zdecydo-

wanie rzadsze w porównaniu z DMD, a objawy ze

strony przewodu pokarmowego w³aciwie nie wys-

têpuj¹. Rzadko znacznemu uszkodzeniu miênia

sercowego mo¿e towarzyszyæ jedynie niewielki de-

ficyt si³y miêni szkieletowych lub nawet w niek-

tórych przypadkach mo¿e je poprzedzaæ. Spektrum

objawów klinicznych jest szerokie: opisuje siê pa-

cjentów jedynie z podklinicznymi objawami zajê-

cia miêni szkieletowych, zwiêkszon¹ aktywnoci¹

CK, przerostem ³ydek, bólami i kurczami miêni

oraz wysi³kow¹ mioglobinuri¹ [8]. Pacjenci

z DMB prze¿ywaj¹ zwykle ponad 30 lat. Przyczyn¹

zgonu najczêciej jest niewydolnoæ oddechowa,

objawy kardiomiopatii lub serca p³ucnego.

puj¹cy, co stwierdza siê w 8% przypadków nosi-

cielstwa objawowego [9].

W jednym z ostatnio przeprowadzonych badañ

u 8% pewnych nosicielek DMD wykazano obec-

noæ kardiomiopatii rozstrzeniowej, w oko³o 50%

przypadków objawy zajêcia miênia serca by³y nie-

mal podkliniczne i polega³y na dyskretnych odchy-

leniach od stanu prawid³owego [5].

Genetyka dystrofinopatii

Sposób dziedziczenia

Dystrofinopatie dziedziczone s¹ w sposób rece-

sywny w sprzê¿eniu z chromosomem X. Schorze-

nie przenoszone jest przez kobiety, które w wiêk-

szoci s¹ nosicielkami bez objawów, a choruj¹

ch³opcy lub mê¿czyni. W przypadku matki nosi-

cielki ryzyko urodzenia chorego ch³opca wynosi

50% (przy ka¿dej ci¹¿y), podobnie 50% wynosi

ryzyko urodzenia dziewczynki nosicielki. Wszyst-

kie córki chorych na DMB s¹ pewnymi nosicielka-

mi, a synowie s¹ zawsze zdrowi.

Postaæ porednia

Postaæ porednia (15% przypadków dystrofino-

patii) to ³agodny fenotyp DMD lub ciê¿ki DMB.

Chorzy z postaci¹ poredni¹ zwykle trac¹ zdolnoæ

samodzielnego poruszania siê miêdzy 12. a 16. ro-

kiem ¿ycia. W tej postaci dystrofinopatii mog¹ wys-

têpowaæ kardiomiopatia i upoledzenie umys³owe.

Rodzaje mutacji

Gen dystrofiny jest zlokalizowany w locus Xp21.

Najczêstsz¹ mutacj¹ w tym locus jest delecja zwykle

kilku lub kilkunastu egzonów genu koduj¹cego dys-

trofinê. W DMD delecje wykrywa siê w 65% przy-

padków, a w DMB w 85%; oko³o 5% stanowi¹

duplikacje, a w pozosta³ej czêci s¹ to mutacje punk-

towe. Gen dystrofiny jest du¿y i sk³ada siê z kilku-

dziesiêciu egzonów. Najczêstsze miejsca delecji (tzw.

hot spot ) wystêpuj¹ miêdzy egzonami 2.20. i 44.

55. [2]. Objawowe nosicielstwo dystrofinopatii wy-

nika z nierównej inaktywacji chromosomu X.

U kobiet we wczesnym okresie rozwoju zarodka

jeden z chromosomów X w komórkach somatycz-

nych ulega losowej inaktywacji, czyli tak zwanej

lionizacji. Uszkodzenie genu XIST, który jest od-

powiedzialny za losow¹ inaktywacjê jednego

z chromosomów X u kobiet, powoduje, ¿e inakty-

wacja chromosomu X przestaje byæ losowa. Jeli

u nosicielki dystrofinopatii inaktywacji ulegnie

wiêksza liczba chromosomów X z prawid³owym

genem dystrofiny, to przewagê uzyska linia komór-

kowa z defektywnym genem dystrofiny, zatem ob-

jawy choroby mog¹ siê ujawniæ klinicznie. Nasile-

nie objawów chorobowych zale¿y wówczas od pro-

porcji komórek z aktywnym i nieprawid³owym

(tj. z mutacj¹ w Xp21) chromosomem X.

Szczególne przypadki dystrofinopatii u kobiet

wi¹¿¹ siê z nieprawid³owociami chromosomalny-

mi. Rzadko stwierdza siê translokacjê fragmentu

chromosomu X na autosom, z miejscem prze³ama-

Izolowana kardiomiopatia rozstrzeniowa

sprzê¿ona z chromosomem X

Postêpuj¹ca kardiomiopatia rozstrzeniowa mo¿e

byæ g³ównym objawem choroby. Zwykle nie stwier-

dza siê objawów ze strony miêni szkieletowych,

a jeli tak, to bardzo nieznaczne. U mê¿czyzn obja-

wy zwykle wystêpuj¹ w wieku kilkunastu lat lub

w 3. dekadzie ¿ycia i maj¹ charakter doæ szybko

postêpuj¹cy, z komorowymi zaburzeniami rytmu.

Izolowana miopatia miêni czworog³owych

W niektórych przypadkach wzglêdnie ³agodna

i powoli postêpuj¹ca miopatia ograniczona jedy-

nie do miêni czworog³owych uda mo¿e byæ jedy-

nym objawem dystrofinopatii.

Nosicielki z objawami choroby

U nosicielek mutacji Xp21 zwykle nie wystêpu-

je deficyt si³y miêni szkieletowych, w czêci przy-

padków stwierdza siê przerost miêni ³ydek oraz

zwiêkszenie aktywnoci CK. Jeli wystêpuje os³a-

bienie miêni, to ma ono charakter ³agodny, spora-

dycznie mo¿e byæ wyrane i mieæ charakter postê-

120

www.ppn.viamedica.pl

El¿bieta Szmidt-Sa³kowska, Ma³gorzata Dorobek, Dystrofinopatie

nia w locus Xp21. Zwykle w takich przypadkach

inaktywacji ulega prawid³owy chromosom X,

a aktywny jest chromosom z defektem w locus Xp21.

Diagnostyka prenatalna jest mo¿liwa, a wstêp-

na ocena polega na ocenie kariotypu komórek p³o-

dowych. Jeli p³ód okazuje siê byæ rodzaju mêskie-

go, a mutacja w rodzinie jest znana, wówczas po-

szukuje siê konkretnej mutacji w genie dystrofiny

w DNA wyizolowanym z komórek p³odowych.

Rozpoznanie

Rozpoznania dystrofinopatii dokonuje siê na

podstawie obrazu klinicznego, oceny sposobu dzie-

dziczenia oraz wyników badañ dodatkowych.

W elektromiografii i biopsji miênia stwierdza siê

cechy miogenne oraz brak lub deficyt dystrofiny

w biopsji miêniowej; zwiêkszona jest aktywnoæ

CK, aldolazy, transaminaz w surowicy, a badanie

DNA wykazuje mutacje w locus Xp21.

Rycina 3. Miêsieñ dwug³owy ramienia u chorego z DMB niere-

gularny rozk³ad dystrofiny; badanie immunofluorescencyjne z u¿y-

ciem przeciwcia³ przeciw dystrofinie

Diagnostyka ró¿nicowa

Diagnostyka ró¿nicowa obejmuje przypadki dys-

trofii obrêczowo-koñczynowej oraz schorzenia

przejawiaj¹ce siê zespo³em obrêczowo-koñczyno-

wym wynikaj¹cym miêdzy innymi z deficytu kwa-

nej maltazy, rdzeniowego zaniku miêni, wrodzo-

nej dystrofii oraz zespo³u deplecji mitochondrial-

nego DNA [5].

rzy pomost miêdzy bia³kami wewn¹trzkomórkowy-

mi i rodowiskiem zewn¹trzkomórkowym oraz

utrzymuje odpowiedni¹ homeostazê jonów wapnia

komórki. Istnieje zale¿noæ miêdzy iloci¹ dystro-

finy a ciê¿koci¹ przebiegu choroby. £agodny fe-

notyp kojarzy siê ze stê¿eniem dystrofiny powy¿ej

20% normy; w DMD obecnoæ tego bia³ka w miê-

niach, oceniana ilociowo z wykorzystaniem me-

tody Western blott , stwierdza siê tylko w zakresie

510% lub wcale. W odró¿nieniu do dystrofii typu

Duchennea, w postaci Beckera stê¿enie dystrofi-

ny jest obni¿one w mniejszym stopniu, a w 70

80% przypadków masa cz¹steczkowa jest mniej-

sza od prawid³owej [1012].

Sta³¹ cech¹ obrazu histopatologicznego dystro-

ficznego miênia jest zwyrodnienie i ubytek w³ó-

kien miêniowych z towarzysz¹c¹ regeneracj¹

i rozplemem tkanki ³¹cznej. W³ókna miêniowe re-

generuj¹ce powstaj¹ z komórek satelitarnych i/lub

s¹ wynikiem reinnerwacji odszczepionych (w wy-

niku martwicy) segmentów w³ókien miêniowych.

Najwa¿niejsz¹ zmian¹ stwierdzan¹ w dystrofiach

s¹ ró¿nice w rednicy w³ókien miêniowych wy-

nikaj¹ce z ich zaniku, regeneracji lub rozszczepia-

nia. W³ókna miêniowe wykazuj¹ zró¿nicowane

zmiany strukturalne. Do najczêstszych nale¿¹ za-

tarcie poprzecznego pr¹¿kowania, ujednolicenie

struktury lub zeszkliwienie (tab. 1).

Swoisty obraz dystrofii typu DMD stanowi¹

martwica i rozpad w³ókien z czynn¹ fagocytoz¹

(ryc. 4). Dowodem nasilenia procesu martwicze-

go miênia jest obecnoæ komórek zapalnych (ma-

krofagów i limfocytów) oraz w³ókien regeneruj¹-

Badania dodatkowe w dystrofinopatiach

Dystrofinopatie nale¿¹ce do chorób pierwotnie

miêniowych zale¿¹ od ró¿nych mutacji tego sa-

mego genu odpowiedzialnego za brak lub ubytek

dystrofiny (ryc. 2, 3). Bia³ko to jest odpowiedzial-

ne w b³onie komórki miêniowej za jej stabilizacjê

w czasie skurczu i rozkurczu miênia, a tak¿e two-

Rycina 2. Miêsieñ dwug³owy ramienia u osoby zdrowej; badanie

immunofluorescencyjne z u¿yciem przeciwcia³ przeciw dystrofinie

www.ppn.viamedica.pl

121

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: