Nukleopatie-emerynopatie i laminopatie.pdf

ISSN 17345251

Nukleopatie: emerynopatie

i laminopatie niejednorodnoæ

obrazu klinicznego

Ma³gorzata Dorobek 1 , El¿bieta Szmidt-Sa³kowska 2

1 Klinika Neurologii, CSK, MSWiA w Warszawie

2 Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie

STRESZCZENIE

Dystrofie zwi¹zane z defektem struktury bia³ek b³ony j¹dra komórko-

wego s¹ nazywane nukleopatiami. Dystrofie te maj¹ podobny feno-

typ, ale ró¿ne genotypy. Dystrofia Emery-Dreifussa I (emerynopatia)

jest spowodowana mutacj¹ genu emeryny na chromosomie Xq28

i dziedziczy siê w sposób recesywny sprzê¿ony z chromosomem X.

Mutacje genu laminy A/C na chromosomie 1q21 s¹ pod³o¿em dys-

trofii Emery-Dreifussa typu II oraz innych laminopatii o bardzo ró¿-

nych fenotypach niezwi¹zanych z patologi¹ miêni.

Laminopatie dziedzicz¹ siê w sposób autosomalnie dominuj¹cy lub,

rzadziej, autosomalnie recesywny.

W przypadkach dystrofii Emery-Dreifussa charakterystyczna jest triada

objawów: przykurcze w stawach, os³abienie miêni oraz kardiomio-

patia. Przykurcze pojawiaj¹ siê na ogó³ przed wyst¹pieniem os³abie-

nia miêni i najczêciej najpierw dotycz¹ ciêgien Achillesa, stawów

³okciowych oraz krêgos³upa szyjnego. Kardiomiopatia w typie I obja-

wia siê zwykle zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komoro-

wego, a w typie II ma charakter rozstrzeniowy.

Biopsja miênia szkieletowego wykazuje niespecyficzne zmiany

o charakterze pierwotnie miêniowym i ró¿nym stopniu nasilenia.

Zmiany w zapisie elektromiograficznym (EMG) s¹ zdecydowanie mniej

nasilone w nukleopatiach ni¿ w dystrofinopatiach.

Istotnym badaniem w ró¿nicowaniu dystrofii Emery-Dreifussa typu I i II

jest ocena immunocytochemiczna bia³ek b³ony j¹drowej komórki miê-

niowej. W dystrofii Emery-Dreifussa typu I w b³onie j¹drowej stwierdza

siê deficyt emeryny, a w typie II nieprawid³owoci dotycz¹ laminy A/C.

W zespo³ach typu Emery-Dreifussa wa¿ne jest wczesne rozpoznanie,

okresowe monitorowanie czynnoci serca, leczenie zaburzeñ rytmu

oraz zapobieganie ich ewentualnym powik³aniom. Du¿e znaczenie ma

tak¿e postêpowanie rehabilitacyjne, zapobieganie przykurczom w sta-

wach, a w razie ich wyst¹pienia postêpowanie maj¹ce na celu

adaptacjê do niepe³nosprawnoci.

S³owa kluczowe: nukleopatie, emerynopatie, laminopatie,

kardiomiopatie

Wstêp

Do grupy nukleopatii, to znaczy schorzeñ, w któ-

rych stwierdza siê patologiê niektórych bia³ek j¹dra

komórkowego komórki miêniowej, nale¿¹: dystro-

fia Emery-Dreifussa typu I, laminopatie, dystrofia

miotoniczna oraz dystrofia oczno-gardzielowa.

W niniejszym artykule omówiono dystrofie Eme-

ry-Dreifussa typu I i II oraz laminopatie. Dystrofie

te s¹ doæ rzadkie, ale bardzo wa¿ne z powodu czês-

to wystêpuj¹cych powa¿nych i zagra¿aj¹cych ¿yciu

objawów kardiologicznych, które mo¿na jednak

zwykle skutecznie leczyæ.

Dystrofia Emery-Dreifussa typu I

W dystrofii Emery-Dreifussa typu I objawy kli-

niczne dotycz¹ miêni szkieletowych, serca i sta-

wów. Zwykle jako pierwsze wystêpuj¹ przykurcze

w stawach skokowych i ³okciowych [1].

Trudnoci w poruszaniu siê pocz¹tkowo wi¹¿¹

siê z przykurczami ciêgien Achillesa, co powodu-

je chód na palcach, który mo¿e byæ widoczny ju¿

Adres do korespondencji: dr med. Ma³gorzata Dorobek

ul. Wo³oska 137, 02507 Warszawa

e-mail: mdorobek@amwaw.edu.pl

Polski Przegl¹d Neurologiczny 2006, tom 2, 3, 134137

Wydawca: Wydawnictwo Via Medica

134

www.ppn.viamedica.pl

Ma³gorzata Dorobek, El¿bieta Szmidt-Sa³kowska, Nukleopatie: emerynopatie i laminopatie niejednorodnoæ obrazu klinicznego

w pierwszych 5 latach ¿ycia. Przykurcze wystêpuj¹

tak¿e w stawach kolanowych, biodrowych, nad-

garstkach i palcach r¹k, a w stawach krêgos³upa

(g³ównie szyjnego) powoduj¹ ograniczenie zgiêcia

g³owy do klatki piersiowej. Nale¿y podkreliæ, ¿e

w dystrofii Emery-Dreifussa przykurcze s¹ jednym

z pierwszych objawów choroby i nie s¹ wyranie

zwi¹zane ze stopniem os³abienia si³y miêniowej

[2] w przeciwieñstwie do innych dystrofii,

w których przykurcze stawowe pojawiaj¹ siê do-

piero w przypadkach znacznego niedow³adu miê-

ni koñczyn i/lub unieruchomienia chorego.

W omawianym schorzeniu os³abienie zwykle

w pierwszej kolejnoci dotyczy miêni dwug³o-

wych i trójg³owych ramienia oraz miêni grupy

strza³kowej, jest symetryczne, ³agodne i postêpu-

je powoli. W niektórych rodzinach os³abienie miê-

ni mo¿e obejmowaæ miênie ³opatkowe, piszcze-

lowe, miênie obrêczy biodrowej lub mieæ cha-

rakter uogólniony. Zmiennoæ objawów w jednej

rodzinie lub miêdzyrodzinna jest doæ znaczna

(ró¿ny rozk³ad os³abienia poszczególnych grup

miêniowych opisano nawet wród cz³onków tej

samej rodziny) [1].

W dystrofii Emery-Dreifussa sprawnoæ inte-

lektualna jest zwykle w pe³ni zachowana. Odru-

chy g³êbokie s¹ os³abione lub nieobecne; nie

stwierdza siê przerostu miêni. Oko³o 20. roku

¿ycia i w 3. dekadzie ¿ycia pojawiaj¹ siê objawy

kardiologiczne, które objawiaj¹ siê g³ównie za-

burzeniami rytmu serca i mog¹ zagra¿aæ ¿yciu

chorego, poniewa¿ pacjenci ci zwykle, mimo

powa¿nych zaburzeñ rytmu, nie zg³aszaj¹ doleg-

liwoci subiektywnych [3]. Zaburzenia przewo-

dzenia przedsionkowego nale¿¹ do wystêpuj¹-

cych wczeniej nieprawid³owoci. Stwierdza siê:

bradykardiê zatokow¹, blok przedsionkowo-ko-

morowy I stopnia, nadkomorowe tachyarytmie;

póniej mog¹ wyst¹piæ trzepotanie i migotanie

przedsionków, a nawet blok przedsionkowo-ko-

morowy II i III stopnia. Zaburzenia przewodze-

nia przedsionkowo-komorowego mog¹ wymagaæ

zastosowania rozrusznika serca. Nie ma ¿adnej

zale¿noci miêdzy ciê¿koci¹ objawów ze strony

miêni szkieletowych a stopniem zajêcia miênia

sercowego.

Dystrofia Emery-Dreifussa typu II

oraz inne laminopatie

Obecnie znanych jest przynajmniej 7 ró¿nych

fenotypów laminopatii (tab. 1) [4]. Objawy dotycz¹

nie tylko miêni poprzecznie pr¹¿kowanych, ale

tak¿e skóry, tkanki t³uszczowej, koci oraz nerwów

obwodowych [5]. Obraz kliniczny laminopatii jest

ró¿norodny skrajnymi fenotypami s¹ dystrofie

miêniowe i schorzenia charakteryzuj¹ce siê przys-

pieszonym starzeniem, a miêdzy tymi biegunami

mo¿na wyró¿niæ wiele postaci klinicznych, w któ-

rych objawy poszczególnych zespo³ów nak³adaj¹

siê [4].

Dystrofia Emery-Dreifussa typu II

Charakterystyczne cechy kliniczne dystrofii Eme-

ry-Dreifussa typu II to zajêcie miêni szkieletowych,

serca oraz wczesne przykurcze w stawach [6]. Kar-

diomiopatia ma najczêciej charakter rozstrzeniowy;

Tabela 1. Fenotypy laminopatii

Chromosom

Symbol i produkt genu

Fenotypy

1q11

LMNA-lamina A/C

LGMD1B

ADEDMD

AREDMD

FDC

FPLD

CMT2

MAD

Progeria typu Hatchinsona-Gilforda

LGMD1B ( limb - girdle muscular dystrophy ) dystrofia obrêczowo-koñczynowa typu 1B; ADEDMD ( autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy )

typ dystrofii Emery-Dreifussa dziedzicz¹cy siê autosomalnie dominuj¹co; AREDMD ( autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy ) typ dystrofii

Emery-Dreifussa dziedzicz¹cy siê autosomalnie recesywnie; FDC ( familial dilated cardiomyopathy ) rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa; FPLD ( familial par-

tial lipodystrophy ) rodzinna ogniskowa lipodystrofia; CMT2 ( Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2 ) neuropatia Charcot-Marie-Tooth typu 2; MAD ( man-

dibuloacral dysplasia ) dysplazja ¿uchwowo-obojczykowa

www.ppn.viamedica.pl

135

Polski Przegl¹d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3

czêsto wystêpuj¹ bloki przewodzenia. Dziedziczy siê

autosomalnie dominuj¹co lub recesywnie.

wych, a ponadto wystêpuj¹ ³ysienie, sztywnoæ sta-

wowa oraz zanik koñcowych paliczków [1, 4, 5].

Pacjenci choruj¹ na cukrzycê, która jest zwykle

oporna na insulinê.

Dystrofia obrêczowo-koñczynowa typu 1B

(LGMD1B, limb-girdle muscular dystrophy 1B ) to

jedna z kilku postaci laminopatii [6, 7]. Pierwsze

objawy wystêpuj¹ na ogó³ przed 20. rokiem ¿ycia.

Os³abienie pocz¹tkowo dotyczy miêni dosiebnych

koñczyn dolnych, a do 4. dekady ¿ycia zajête zos-

taj¹ równie¿ miênie dosiebne koñczyn górnych.

Przykurcze w stawach pocz¹tkowo nie wystêpuj¹,

ale pojawiaj¹ siê póniej. Objawy sercowe s¹ obec-

ne w ponad 60% przypadków mog¹ to byæ bloki

przedsionkowo-komorowe oraz inne zaburzenia

rytmu, a tak¿e kardiomiopatie rozstrzeniowe.

Progeria Hutchinsona-Gilforda

Progeria Hutchinsona-Gilforda jest zespo³em

objawów charakterystycznych dla wczesnego sta-

rzenia siê; dotkniête tym schorzeniem dzieci wcze-

nie umieraj¹. Wystêpuje choroba wieñcowa, zanik

tkanki t³uszczowej, dzieci rodz¹ siê z przykurcza-

mi w stawach [4].

Genetyka, histopatologia i elektromiografia

w nukleopatiach

Zespó³ Emery-Dreifussa typu I i II charaktery-

zuje siê podobnym fenotypem, ale ró¿nym geno-

typem. Za pojawienie siê objawów dystrofii Eme-

ry-Dreifussa I (emerynopatia) odpowiada muta-

cja genu zlokalizowanego na d³ugim ramieniu

chromosomu X (Xq28), a produktem genu jest

bia³ko emeryna [9, 10]. Dziedziczenie jest re-

cesywne, sprzê¿one z chromosomem X [10]. Cho-

ruj¹ mê¿czyni, a schorzenie przenoszone jest

przez kobiety, które w wiêkszoci s¹ nosicielka-

mi bez objawów. Jednak w czêci przypadków

u kobiet nosicielek mog¹ wystêpowaæ objawy

choroby zwykle zaburzenia kardiologiczne.

Deficyt emeryny powoduje ubytki w b³onie j¹dro-

wej i przedostawanie siê chromatyny do przestrzeni

pozaj¹drowej oraz zmiany w kana³ach jonowych [11].

Zespo³y chorobowe zwi¹zane z mutacj¹ genu

LMNA na d³ugim ramieniu chromosomu 1 (1q21

23) tworz¹ grupê laminopatii [12]. Nale¿y do nich

zespó³ Emery-Dreifussa typu II przypominaj¹cy

fenotypowo dystrofiê Emery-Dreifussa typu I, ale

ró¿ni¹cy siê mniejsz¹ destrukcj¹ b³ony j¹drowej

w badaniu ultrastrukturalnym. Do laminopatii nale¿¹

tak¿e zespo³y o bardzo zró¿nicowanym fenotypie

przedstawione wy¿ej (tab. 1).

U chorych z zespo³em Emery-Dreifussa biopsja

miênia szkieletowego wykazuje zmiany niespecy-

ficzne, o ró¿nym stopniu nasilenia: od zaburzenia

mozaiki typów w³ókien, przez przewagê ilociow¹

w³ókien typu 1 lub 2, do nasilonych zmian dystro-

ficznych z przerostem tkanki ³¹cznej. W kazuistycz-

nych przypadkach obraz biopsji miêniowej mo¿e

przypominaæ wtrêtowe zapalenie miêni. Badanie

ultrastrukturalne miênia ujawnia ubytki w b³onie

j¹drowej i przemieszczanie siê chromatyny do przes-

trzeni pozaj¹drowej (cytoplazmy).

W laminopatiach w mikroskopie elektronowym

stwierdza siê prawid³ow¹ strukturê wewnêtrzn¹

Izolowana kardiomiopatia rozstrzeniowa

W izolowanej kardiomiopatii rozstrzeniowej

miênie szkieletowe nie s¹ zajête i nie stwierdza

siê przykurczów w stawach. Kardiomiopatia ma

charakter rozstrzeniowy, a zaburzenia rytmu zwy-

kle wi¹¿¹ siê z blokiem przewodzenia.

Poza schorzeniami, w których zajête s¹ g³ów-

nie miênie poprzecznie pr¹¿kowane, w hetero-

gennej grupie laminopatii stwierdza siê tak¿e

miêdzy innymi: cechy zajêcia nerwów obwodo-

wych, nieprawid³owoci dotycz¹ce metabolizmu

lipidów i glukozy i rozwoju kostnego oraz zespó³

przedwczesnego starzenia siê. Przyk³ady wy¿ej

wymienionych patologii przedstawiono w dalszej

czêci artyku³u.

Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2B

Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2B charak-

teryzuje siê zanikiem miêni odsiebnych, arefleksj¹,

mog¹ tak¿e wystêpowaæ deformacje stóp. W bada-

niu elektrofizjologicznym stwierdza siê cechy ak-

sonalnego uszkodzenia nerwów obwodowych [8].

Dziedziczenie jest autosomalnie recesywne.

Lipodystrofia typu Dunnigana

Lipodystrofia typu Dunnigana to schorzenie o dzie-

dziczeniu autosomalnie dominuj¹cym. G³ównym

objawem jest zanik tkanki t³uszczowej koñczyn,

z odk³adaniem siê jej na karku i twarzy [1, 4, 5]. Ob-

jawem towarzysz¹cym s¹ cukrzyca i hiperlipidemia.

Dysplazja ¿uchwowo-obojczykowa

Dysplazja ¿uchwowo-obojczykowa to bardzo

rzadkie schorzenie dziedziczone autosomalnie re-

cesywnie. Schorzenie to charakteryzuje siê niepra-

wid³owym rozwojem ¿uchwy i koci obojczyko-

136

www.ppn.viamedica.pl

Ma³gorzata Dorobek, El¿bieta Szmidt-Sa³kowska, Nukleopatie: emerynopatie i laminopatie niejednorodnoæ obrazu klinicznego

j¹dra, jedynie chromatyna wykazuje zanik i wystê-

puj¹ pseudowtrêty.

Najprawdopodobniej w wyniku zaoszczêdzenia

struktury b³ony miêniowej zmiany miogenne w za-

pisie elektromiograficznym (EMG) s¹ mniej nasilo-

ne w nukleopatiach ni¿ w dystrofinopatiach. Zapis

wysi³kowy w obrazie EMG charakteryzuje siê cecha-

mi pe³nej interferencji; w czasie czynnoci dowol-

nej, obok potencja³ów krótkich, czêsto rejestruje siê

potencja³y o podwy¿szonej amplitudzie i liczbie faz,

które ró¿ni¹ siê od zmian modelowych, uznanych

za swoiste dla uszkodzenia pierwotnie miêniowe-

go (ryc. 1) [13]. Rejestrowanie du¿ych potencja³ów

wynika najprawdopodobniej zarówno z obecnoci

grupowania siê ma³ych, regeneruj¹cych w³ókien

miêniowych, jak i w³ókien przeros³ych, które pod-

legaj¹ rozszczepieniu. Na wyd³u¿enie czasu trwa-

nia potencja³ów jednostek ruchowych wp³ywa tak-

¿e zwolnienie przewodzenia wzd³u¿ regeneruj¹cych

pojedynczych w³ókien miêniowych w obrêbie jed-

nostki ruchowej. Gêstoæ w³ókien miêniowych (FD,

fiber density ) jest prawid³owa, wartoæ amplitudy

i powierzchni potencja³ów macro EMG nie wskazu-

je na zwiêkszony obszar jednostki ruchowej. W pi-

miennictwie przewa¿a opinia o miogennym charak-

terze uszkodzenia miênia, jednak z³o¿onoæ obra-

zu EMG w nukleopatiach powoduje, ¿e rozwa¿a siê

tak¿e wspó³udzia³ czynnika neurogennego w reor-

ganizacji jednostki ruchowej [14].

Aktywnoæ kinazy kreatyninowej w surowicy

w nukleopatiach jest na ogó³ prawid³owa lub nie-

znacznie podwy¿szona.

Rycina 1. Obraz elektromiograficzny w dystrofii Emery-Dreifussa:

obok potencja³ów czynnociowych niskich i krótkich typowych

dla dystrofii obecne nietypowe potencja³y o zwiêkszonej ampli-

tudzie; zapis wysi³kowy poredni bogaty o prawid³owej amplitudzie

Profilaktyka i leczenie

Nie ma leczenia przyczynowego nukleopatii

i emerynopatii. Leczenie zaburzeñ rytmu i kardio-

miopatii rozstrzeniowej jest typowo kardiologicz-

ne. W przypadkach emerynopatii, w których zwyk-

le przewa¿aj¹ bloki przedsionkowo-komorowe, na

pewnym etapie zaawansowania zajêcia miênia

sercowego, konieczne staje siê zastosowanie roz-

rusznika. W przypadkach rozpoznanych dystrofii

Emery-Dreifussa lub u nosicielek tej dystrofii ko-

nieczne jest okresowe monitorowanie funkcji miê-

nia sercowego i ewentualnych zaburzeñ rytmu.

W postêpowaniu w laminopatiach istotne znacze-

nie mo¿e mieæ okresowa kontrola ewentualnych

zaburzeñ metabolicznych: glukozy i t³uszczów.

Bardzo wa¿ne jest zapobieganie powstawaniu

przykurczów w stawach lub zapobieganie pog³ê-

bieniu siê przykurczów ju¿ istniej¹cych, a tak¿e

postêpowanie rehabilitacyjne.

PIMIENNICTWO

1. Hausmanowa-Petrusewicz I. Choroby nerwowo-miêniowe. Czelej,

Lublin 2005.

2. Emery A.E. Emery-Dreifuss muscular dystrophy a 40-year retrospecti-

ve. Neuromuscul. Disord. 2000; 10: 228232.

3. Jones H.R., De Vivo D.C., Darras B.T. Neuromuscular disorders of infan-

cy, childhood, and adolescence. A clinicians approach. Butterworth Hei-

nemann, Elsevier Science Inc. St. Louis 2003: 755.

4. Mattout A., Dechat T., Adam S.A. i wsp. Nuclear lamins, diseases and

aging. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006; 18 (3): 335341.

5. Hausmanowa-Petrusewicz I. Laminopatie wspólny mianownik wielu

stanów chorobowych (nowy rozdzia³ neuromiologii i nie tylko). Neurol.

Neurochir. Pol. 2004; 38: 12.

6. Genschel J., Schmidt H.H. Mutations in the LMNA gene encoding lamin A/C.

Hum. Mutat. 2000; 16: 451459.

7. Muchir A., Bonne G., van der Kooi A.J. i wsp. Identification of muta-

tions in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb

girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturban-

ces (LGMD1B). Hum. Mol. Genet. 2000; 22, 9: 14531459.

8. De Sandre-Giovannoli A., Chaouch M., Kozlov S. i wsp. Homozygous de-

fects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear envelope proteins, cause

autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth

disorder type 2) and mouse. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 726736.

9. Nagano A., Koga R., Ogawa M. i wsp. Emerin deficiency at the nuclear

membrane in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Ge-

net. 1996; 12: 254259.

10. Bione S., Maestrini E., Rivella S. i wsp. Identification of a novel X-linked

gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1994;

8: 323327.

11. Fidzianska A., Toniolo D., Hausmanowa-Petrusewicz I. Ultrastructural ab-

normality of sarcolemmal nuclei in Emer-Dreifuss muscular dystrophy

(EDMD). J. Neurol. Sci. 1998; 159: 8893.

12. Bonne G., Baletta M.R., Varnous S. i wsp. Mutations in the gene encoding

lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystro-

phy. Nat. Genet. 1999; 21: 285288.

13. Rowiñska-Marciñska K., Szmidt-Salkowska E., Fidzianska A. i wsp. Atypi-

cal motor unit potentials in Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD).

Clin. Neurophysiol. 2005; 116: 25202527.

14. Rowland L.P., Fetell M., Olarte M. i wsp. Emery-Dreifuss muscular dystro-

phy. Ann. Neurol. 1979; 5: 111117.

www.ppn.viamedica.pl

137

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: