cukrzyca typ 2.PDF

Etiopatogeneza

typu2

cukrzycy

MaciejT.Malecki,TomaszKlupa

7.2.1.Wprowadzenie

je odzwierciedlenie we waocieinsulinemi D'aczczo c4

po obcieniu glukoz [6]. Warto jednak zauwary,n ju

wczesD]'Tqetapieniektr baldziej subtelne testy czFloci(

wykazuj po8orsfeniepewnych aspektwfuo}cji komrl

na przyklad stopniowy zanik pierwszej fazy wydzielaria

teupoledzenie

Prawdopodobnienaibardziejna8lcymproblememdiabe.

tolo8icznym,8 jed-noczenie

iednym z najwniejszychi na]'-

truduieiszych w caej medycynie pocztku xXI wieku, iest

Darastajcaepidemia cukrzycy typu 2. w spoleczestwach

uprzemysowionego wiata cborobowo

Pulsaclnego i osrylacyjnegocharakteru

kecji hormonu I7-]. Bdzieo tym mowa w dalszejczci

niejszegorozdzialu.Kliniczno ujawnieniesicukrzycy tyi

wiesi nie le z dalsrym narastar em insuliloopolnc

ktra osigaswegotodzajup'loleou,ile raczejz ptogresjz'l

rze fuo}cji komr}i p [10' 11].zlaiduje to odbicie w po

biajcei si patologii w za}resie wsrys&ich testw, w tyrn 1

e pomiaru insulilemii na pzczo. Powoduje to Danstanie

perglikem,ii. Zjawiskoto mq}ebyw pocz&ow)m okresie t

ttolowane lekami doustbyfii, |edlak w kocowei fazie roz..

iu choroby patolo8i' wyclziel.uicza jest tak glboka' twym

zastosowaDia iDsuliBy: Na rycinie 7.2.7 przedstawir

w uproszczeniu histori uatutalD cukrzycy tJrpu 2 oraz v'

iemle !l8cie ilsulinoopomoci i funkcji wydziel.oiczej kon

ki p w bcie porpuchoroby{patrzterlyc. g.21 wtozdz

z jej porodu osig-

ula kila procent i nadal szybko ronie {1-3). Pez wie]Ledzie-

siciolecicukrzyca tJrpu2' zwana uprzednio insulinonieza-

len.byla uznawaaa zaIw\o ptzez pacjentw, jat i lekaizy

za mniej 8lony t]rpchorcby. wystalcry przypomnie pojcie

',la5odnei cu}rzycy'' lub te ,,cukrzycy wieku starczego,'.Tego

rodzaju lekcewace podejcie okazalo si ca-kowiciebld-ne.

Naukowry, lekarze, pacjenci' poLitycy,w kocu cale spolecze.

stwa uwiadamiajsobie telaz w ppyspieszonJ.m tempie' e

cukizfca typu 2 iest jedn z gwnych przyczyn. ptzedwczes.

Dei uDie.BlDoci (przede wsrys&in z powodu chob serco-

wo.daczy!'iowycb) oraz powikla prowadzcych do lepoty,

amputacji koczn

i Diewydoluoci nerek. oczekiwana dfu.

cia ule8aistotnemuskrceniu w konsekwencjicuklry-

cy t}?u 2 14]. choroba tapoci8aza sobolbrzymi kosztludz.

ki i ekouomiczny,poniewadotyczy pacientw, ich rodzin,

lokaluych spolecznoci, systemw opieki zdrowotnej _ po

plostucaychspoteczestw.

U osb zd.rowych za utlzJrmanie prawidlowe8o steuia

glukory odpowiedzialne jest nieraburzone wydzielanie insu-

li-oyprzez komrki B orz wraliwotkaaek obwodowych na

jejdziaanie. Niestety'u milionw chorychnacukzyc t].pu2

tenprecyziny mechanizm zawodzi.W patogenezie

tejchoro-

by w5plistniejdwa podstawowe defektypatofizjologiczne:

upoledzenie

wydzielarriainsuliny i spadekwTaliwoci

naten

hormonw tkankachobwodowych'takich iak minie

szkiele.

Funkcia

komrti

to$e,serce,wtloba,tkankatluszczorva

i inne [5]' W sumie

mamydo czynienia z szerokim spektrumprzypadkw:od do.

miBujcej

insulinoopornoci ze wzgldnym niedoboreminsu.

liny dodominujcego defektuwydzielania 2 jedynie nieznacz.

rLLe zazuaczor:insulinoopornoci'Rozwj t}?owych form

cu.krrycy typu 2 wi4e si w pocztkow1tn okresie 2 narasta-

jc insulinoopornoci.

-20

-t0

',,,

].: -'.. bst*anii ubzycy

(ata)

z.reguly popedza ona oa wiele lat

wyspienie jawDej cukrzycy. w t]rmobesie komrki p wysp

trzus&owych,,p!bui'' kompensowaspadekwraliwoci

Byc|n!7.2.1

. HlstorEfijnlna

dacjedwch pc

cukrrycy

typu2.wzaiemne

p.of4plooica|ych

wowych

de{eKw

naposfczeg|nych

sta9ach m:woiuc:

-.rawlc'

insulio a'r,ikszeniem wydzielania te3ohormonu' co znajdu.

by(zmodylikowano

tnNted gfucose

tolarance)

16]).|GI

tolenncla glukory

fr*

L{8 -266

CU|<BZYCY

EnOPATOGENEZA

co ciekawe, o ile znaczee insulinoopomoci w cukrrycy typu 2

bylo znane i doceniane przez lekarzy i naukowcw od dawna,

o tyle rola upoledzonej funkcji komrki B i zwizanych z t}'rn

nieprawidlowoci wydzielania insuliny docieraa do adomo-

cilrodowiska diabetologicznego tosunkowo powoli. Pouiej

omwiono rol zzburze funkrii |omr.k d i insulinoopomoci

w patoSenezie cukrzycy tlTu 2 na roznych elapacn iel rozwolu

Glk

Ca*2

komrkip w powstawaniu

7.2.2.Ro|a

tYPu2

cukrzycy

wydzielania

insuliny

Zarys

liziologii

7.2.2.1.

insulinywomrcep' G|k- qluko-

?.2.2.schemat proceswwydzie|ania

RYc|na

lactotla) - czynni* hdrowy

llukokinara; HNF -1a (hepatocyte

nuclear

za;GK -

Insulina wydzielana przez komrkiB wysp tr.zus&owych jest

glwn1,rn hormonem pelnicyrnw orgarrizmie czowieka fultcje

taboliczne' Odpowiada ona za magazJmowanie i mtaboli2an

komrkorych substanciiene!8etycznych' Proces wydzielalia

insuliny u cz}owiekamoDa podzieli na podstawowy i poposil-

kowy. Do wydzielania podstawowe8o dochodzi w okresachmi

dzy posilLami, szczeglnie w nocy. Wydzielanie poPosikowe

reguluje metabolizm glukory po spoyciu wglowodanw' co

zapemia ich wlaciwezagospodarowanie w organi-znie. Fizio-

logiczna funkcja komrck p i wydzielalego przez DreIrormonu

-oz" by p"oloo. d"iti istnieniu swoistej ptli cz''Dnociowei

o chalakterze sprz4eniazwrotne8o [12]. Waost stenia glulo'

ry - 8wne8o' cho nie jedynego, stymulatora sekrcji insuliny

- ma podstawowe znaczenie dla rtuchomioia procesu r,tydzle-

lania tegohormonu. Glukoza wnika do komrek p wysp trzus&o.

wych za pomoc tlanspou ulatwionego przez bialko transpor.

t,';""ciwz.

TcA (trlcao',ic ac.dcytre) - cfr Krebsa

hepatoc;w 10; ryl - piroqronian;

formy hormondnej oraz konboluje proces regeneracjikomrek p

11Fi7l. Uwolnienie insuliny do krwiobiegu powoduie nasilenie

obwodowego zwycia glukory w wielu narz4dach, glwnie w mi-

niach szkieletowych, oraz hamuje jei endogenne wltwarzame

w wtlobie I18]. Te iawiska prcwadz w mechanizmie sprzze.

nia zwmtne8o do spadku wydzielania insuliny ..wao zaneyc'

r bezporednie dzialanie glukozy na komIki p nie ie ie{yn

drog jej oddzialywada na wydzielanie insuly. opcz te8o

"t",l i.t,,i"i" j"'""'e wpb.w poredni, tak zwany potencializu-

icy, ktry dotyczy modulacii odpowiedzi insulinowei na inne

czynniki wydzielnicze, takie ja} skladiriki pokamrowe (mln ami-

nokwasy, np. arginina), hormony, neurcbansmitery [19-21]'

Naley pamita, e pojcie prawidlowego wydzielania in-

suliny obeimuje nie tylko ilo, ale take waciwyksztat i czas

trwania odpowiedzi hormonalnei na bodziec wydzielniczy'

Wydzielanie insuliny w reakcji na glukoz i inne bodce wy-

dzielnicze ma gwaltowny' natychmiastowy charakter. Mo"na

to obser*'owaJprzede wszystkim po podaniu glukozy doyl.

nie' niemniej jednak odpowied na spoycie doustne 8lukozy

czy nawet zoonego posiku take jest bardzo szybka. N{aona

ch,".akt"r d*ufazowy' Bezporednio po podarriudoyln}m glu.

kozy obser,!.uje si picnvsz faz rt1dzielania' ktra tnva kilka

minut' Po niej dopiero nastpltje faza druga' kt.a tn'akilka.

dziesitrniDuI l12]' Doustne testy obcieniowe gorze]oorazu)q

t d\lrfazoivo, ale take w nich mona w),.rni \aczesn

i pn faz wydzielnicz. Przimuje si' epierwsza \,czesna

fu^.yd"l"iurri. ." na celu prtySotowanie tkanek obwodowych

n" przyjcie pokarmu, a jejzaburzenie powoduje poiawienie si

poio.ii*"; t'ip".glikemii [21-23]. Dobowy profil insulinemii

1.ro.oty "a,o\l/";*ytazuje

zapewniajce szybkie

w}Twn}'wanio stenia 8lukozy na zelvntJz i wewntr.z ko'

mrekp. Pierwsp etapem przemialy glukozy jest eDz}'rnatycan

fosforylacia. Enz].memod8rywajc}.rn

Posiadaono wlaciwoci

podstawow rol w tym

procesie i powodujc]rm powstawanie 8lukozo.6-fosforajru iest

gl,,kokinaza. W trakcie dalsrych pemian beztlenowej i tleno.

ivej glikolizy glutoza ulega spalaliu z wJ'tworzeniem wysoko-

e.'erletycznych z*iqzklv fosforarrowych.

glwnie tr jfosforanu

(ATP, orie nosine triphosphte)' Podstawow1m hd}em

ATP wiomrkach p jest fosforylacja oksydat1rma' ktra zacho-

dzi w oblbie mitochond-ri\,'

aden"oz1my

Zmiany stosud<u ATP/ADP maj

gluIozvzrnry.

dzielaniem insuliny' wzrost steniaATP poprzez interakcj

z podjednos& Kir6.2 powoduje zamknicie ATP.zal]nego ka.

,,al.' potuso*"go. To zaw konsekwencji wJrwou|e

znauzenie w sprzeniu mo|abolizmu

zas.rdnicze

depolaryza-

cj blony komrkowe', ktra w momencie osi8nicia pozromu

p,ogo\^'ego

.'akt1"n.''ia kal wapniowe. Nastpuie waost st-

L *":poi" *"."trzkomrkowe8o. Kolejn}m etapem kaska-

dy )est aktywacia kalrnoduliny i kinaz proteinowych' co powo-

J,,i" p.""*oi"ie

ponadto obecno pulsw o niewiel-

kiei plitutlzle' ktre wystpu| co 5-1o rninut. Na te pulsy

o"aujq ,l *its"e wahania insulinemii, tat zwane oscyla.

cie, ktre s zmianami wolnijsz}.ni, wystpujcymi co 1-2 80.

lrry. wyj";" si, e ten pulsaryiny i oscylaryjny charakter

.yd'i"l*ia ma znaczenie we wlaciwejkontroli wbobowej

prcdukcji Slukozy I24, 251'

wydzielniczych w kierunku blony

komrkoweji wr,rzut insuliny u3, 14].Najwa]niejsz punkty opi.

sane8omechali-anu pEedstawiono na rycinie 7.2'2. Wao wspo-

rnni, eoprcz uruchomienia prccesu v'yr,utu insuliny gluko.

za nasila teekspresj Prcinsu|iny, jei pEetwarzanie do doirzaej

"iu.istoci

24l,4

cuxnzvce

z pow]rsze8oopisu Rronawywnioskowa, jak skompli-

kowanym i zoonym plocesem jest wydzieIanie insuliny' Dla.

te8o tenie ma uniwelsalne8o testu, za pomoc ktrego mo.

na by oceni wszyst}ie aspekty sekrecji insuliny u czlowieka'

llociowa i jakociowa ocena wydzielania insuliny jest opisy-

wana na podstawie prb obcieniowych, podczas ktIych p!o.

wadzi si czstepomialy steniaholmonu w odpowiedzi na

bodcew}'dzielrricze. Warto tu wspomnie o technice klamry

metabolicznej, teciedoylnego (Iyc.fT ' intfuvenous glucase

tolerance test)i doustnego (OGTT, ord18lucose toleronce test)

obcienia 8lukozq I26, 27I' ostatnie lata przyniosy takela.

boratolyjoy postp w metodyce oceny funkcji tvydzielniczej

komrkip. Powszechnie dostpne staly si wysokospecy.ficzne

zesta$ry laboratoryjne do oznaczania insuliny, ktre ilTelimi.

noway poprzednio wystpujce problemy z kzyowq reakt1.w.

nociz proinsulinq czy teporednimi Produkta.mi jej rozkla.

du I28]' Trzeba te przypomnie' ewobec faktu' einsulina

jest w znacznej czci\Jchw]}.wana i metabolizowana pez

wtrob w batcie tal( zwane8o pielwsze8o przejcia, jej ste.

nie w kreniu oblvodowym jedynie w przyblieniu opisuje

wydzielanie przez komrkp' Dlate8o w czci pubIikort'anych

bada analizuic si peptyd c, dru8i obok insuliny produkt roz'

kiadu proinsuliny [29]' Dokladniejszy przegld metod oceny

funkcji wydzielniczej komrki p przekraczalamy niniejszego

rozdzia}u,ale motla go znale w publikaciachpo8ldowych

powiconych temu zagadnieniu (patrz rozdz.6'1}.

Zahamowani pierwsfej fafy wydzielania insuliny jes

obecne plzed rozwojem pelnoobjawowej cukrzycy na j

upoledzonei tolelancji glukozy. Co ciekawe, badania k]i

ne u ludzi olaz eksperymenty na modelu zwieIzcym wv:

ly' ew wyniku cisleikontroIimetaboliczneimona,prZ

mniej czciowo'odtworzypierwszfaz [31-33]. obs

cja ta ma potencjalnie dueznaczeniepraktyczne.Dru8.

wydzielania jest upoledzona w mnieiszym stoPniu' stil

pomiary plzeprowadzone u chorych na cuklzyc typu 2 u

minucie testu wHo z zastosowaniem 75 8 glukory mogq (.

glnie w prz1padku krtkie8o cfasu trwania chorob}'] !

z}'wa wa ociIwne lub nawet wiksze ni odnoto\'}

w Brupie konbolnej [12, 34].Tlumaczy to paradokswys

wania u czci pacjentwjednoczenie 8bokiego upol

nia pierwszej fazy wydzielania insuliny oraz hiperinsulii

na czcz i w drugiei godzinie po obcieniuglukoz ll

posiku I34]. Wraz z postpemchoroby i nalastaniemh1I]

kemii nastpuje rwnie zaburzenie dIu8iej fazy w}'dzi.

insuliny i dobowa krz}.wa insulinemii moe by u takjL

cjentwplatyczniepaska [34' 35].TrzebawsPomnie, 7'

ledzeniuulega,chow mniejszymstopniu,reakcjakom

nie tylko oa 8lukou, ale i inne stymulatorysckrccji.

U czowiekawydzieIanie insuliny ma chafakterup.

kowanych lv}Tzutw' tak zwanych puIsw {24]' stosuIr

nieda!,nodokonano szc2e8loweBo naukowe8o opisu tel.

wiska oraz zrozumiano znaczenie tego fenomenu. Przez

lat uwaano, eamplituda pulsw jest stosunkowo nieI

[36|. Wynikalo to z faktu, ido oznacze u}'wano krwi

enia obwodowego. T pomiary byly obcione wtro

ekstIakci insuliny, jej rofcieczeniem w kreniu obr

wym i opnieniem pomiaru w stosunku do fzecz}nl.i

momentu w5rTzutu.Dziki rozwojowi nowych technik'

przy uyciu analizy kompute.owej poavolily na u''r'zgi'

nie wspomnianvch czynnikw' udowodniono' e pun;

wyrzut1'insuliov odpowiadajza ponad 75% cale8odo.

go w1'dzielania hormonu [37]. Podobnemu upoledfeni

8aJ.

komrkip uchorych

7.2.2.2.

Dystunkcja

nacuk|zyc

typu2

w praktyce diabetolo8icznej lekalze spotykaj si najcz-

ciej z tak zwan zloon, wieloczynnikow cukrzyc typu 2.

Jej fenot}? po}vstajepod wpywem rnych czynnikw rodo.

lviskowych i 8enetycznych, ktre powodui zabulzenia 1rT.

dzielania insuliny i iosulinooporno' wspitu'orzceobraz

choroby.W historii naturalnejcukrzycy typu 2 defekt rvydzie-

Ianiainsuliny rozwija si stopniowo' zaczynajcod zaburze'

ktIe mo8 by wykryte przy zastosowaniu poszerzonych ba-

da klinicznych, a koczc na glbokim defekcie obe|muj.

cym wszystkieaspekty funkcjoirowaniakomrekB (r!.c'7 2'1)

(6]' !Vrdpodstawowych zaburzefunkcji wydzielniczejko.

mIklp trfeba ivymieni zanik odpolviedzi na glukoz' upo.

ledfeni-D

rzadsze, !.ystpujce

co 1-2 8odzioy, ale cechuj.1

wikszqamplitudoscylacje [38, 39]. Wykazano, eu ch

Iracukrzyc typu 2 wydzielanie insuliny iest zaburzone.

i oscylacjestajsiplytsze, mniej regularne'co wicei

ten istnieje ju u kreu'nych pacjentw chorych na ctri

ly|u 2' u l'Ior\.hniezdylysl jr,szcze rozlvinc/dl ':

tolerancjiglukozi' Ponielva!1'vkazano,epulsa.]..nn

lvanie egzogenncj insuliny cechuje si wikszym czial

hipoqlikt:nr

pulJacyjnego charaktcru rvvdzielaniai zlvikszenie

wydzielania proinsuliny.

Bardzo rvczesn-vnlzaburzeniel]],ktre ujawuia si'"\vtrak'

cie roz\Lojuchoroby, jrijt zirnik pier,,\'szej

izuiari.m Diz podawanie cigle,naley l:z''

opLsan..uat]urz;]:]in

in-

suLiny [30' 31]' mai4ccj kluczolve znar:zr:niedla zachorr'a:rja

prawidlolvei homeostazy 8lukozy po posilku {22' 23].lviae

si to f jei wplywem na tkanki obwodorve'Gr,vnynlprzed.

miotem takie8o dzialania jest wtroba,gdzie zahamowaniu

ulega endogennasynteza 8lukozy' co ograniczapoposikowf'

vlfrost 8likemii. Ju kilkadziesit lat temu przy zastosowaniu

testu doylnego obciqenia glukoz wykazano, e jest to zabu-

fzenie wystpujce u pacjentw chorych na cukrzyc typu 2.

lazl' rvydzi,:l.rnir

nlajznaczeni{] Patos.n{)ti'czne'! l

cy tyJ)u2l{1.

Inn}'maspekiem dysfunkcji komrki 1i lv cukrz,:;'

iest nadrniernerr",dzielanieploinsuliny i porednicrp:

tw jej de8radacji. lch biologiczne dziaanie jest sIabc

miast uwaasi' ewfrost icb wydzielania jcst wskal:

zabu.rze funkcji komrki p |41]' opublikowane donirl

su8eluj' e w historii naturalnej choloby ten wzlost za

si jeszcze przed ujawnieniem hiperglikemii i utrzyrnu

lztz

hr L\X 'J-6 6

enocntooeNezguxnfYcY !

[42,43].

Plzedmiotem

kon. kwesti.nasilone].

;.'T*;:'.i:x"j:"ltT.#"#oby

apoptozy w walunkach

przewleklei

hiper.

nateoriagosila,ed","u..""*l',T]"ffi;:Hil#1;::

i']]|"::l|:! ^";o;ol.'i"-j"'"t'iJ,eglukozaoddzia.

ji;:|'J;T-11.;:#jffih1'.ffi

{i:lj!:H*'1.j:

*1i":'i":i"Ti".1..iJ-,*:j'i'ilT:t[il::.:ff:i,.";

:ili{iil::T}::::.#:ffii."-.;}"J:.'ffi''

#ri*'.i:r'."lxil.;#];#'1"i:,Y,1x11'Hj:1*:

|:.orkowych, w ktrych *ya'ie]"nie ins..ti.'ypst

;".t *ya,,i"lunu w folmie niedoirza."i

zanim

nastpi

jej konwersja

1.:]:-': |:"':"]l'u

insu,'",

'.-,ffi] ;ffiT":i:i':;"'#.;1fiT*'.TTjl1-:'i;Til:ji:1]

il"."j"'::Tii#:il].TJJ.i:iT:iilji*:jt*.

tnnl'

""n"l1|

;i;.**;1'*i";,""..li."',"'.iJu..',,"*",',uo.,",

wysokich steglukozy. wiadczy to o istnieniu

]:?1'ry*:"l':u8elujc", "hipe.ploinsulinemia moebye "t"-..""

dobrym wskanikiem

-."monausunprzez

stop.,ia

zaawansowania

amyloidozy ".*."1,llli."""j!lli"fll|i

wysp trzutkowych

[45]'

i:*::J;ii?;i

"-il:T,",'r""i;'"'"1t",Jfr."""Ti11:ffi

7.2'2'3.

Czynniki

metaboliczne

adysfunkcja

komrkip fffr?:fffp;!:".:Tj"Ti".**ill-*TJT#*J;

,"..#;:TJ;""$;i;:*'i#*:y::11i:y:q"

,"X'f;i:#"T*i:;:ffnffi#liiif:Jffff3;"il#:*

*T*,ff#*.J#:.:ilJ,;".:*i"il:"i:':,Tt

i":ll1,ii#i:;":::HI".J.7:i;i*i,,Tilt,:_,J,.I

"" J"i,l,l',cji

insuliny

[59].

ff;";!:Tiff i:ffi. il,lilT:::"::::l-"u

l1:::.,

:.."ol"o*',,

"",".,*",

odwtacalny,

co moe

klu

--JlT]:iffi:T

li:::''"'"''il.::'flx;.:i:.;j"-"

lTlJ#ffi,:'J:,:i'ff:t;

* -u"1nl1:| auz"j ao,rpnos"i *oiJ"i' t*u.o* ,tu"""'o.

t"-o*#*i*oi-;;il:;:'ffi

Jednymz eleme[tw oddziah

l1ff

:;H:ff

''#Hi:;ill].ffHlffi

::";]:'***l':*i*'"TJ

s.':il""T"::**ilil::;:}11ff#:l;1*:iiH:.jj:1

;":l:..'"..'."^*",""'*.*,."Jl,a-nizmieoddziaIu1e

po osigniciu

dob.ugo

*y"-.,"nia

metabo.

';;;;:":T."':'jfli;xffi11.]lxijii.li1].1.,**'i.l.

"Y.1"^']':.:.'

komIekl

l47,,''";u

o..".r"nt,

l.o*.',"..i;u,.*

'i"",ii",'u*o,o,.,.,',o.

iT:iT:i:l'J:ilTi:",:'fJ:-"-'""oci

ii|;.;;:.*'"''"..' " '" ."iliiol,"'z"i,.zane'

dostarczybaJ;;;;;,.*.ffii.,.:I":*#"i.'ffiT:i$;

alipotok.

obecnoci pod$yszone8o

rymenty ln vj|ro na hodowlach komIkowych.149]. c"o"."t.

"*"*"u"*ana

..,"nl".jffl;;:"

nym^wnioskiem plyncym z bada na modelach zwierzcych

iest fakt, eprzewlekla biper5IiLemta upoledza sekJecj in.

sulIny' ZJawisko

tonastptrie

w warunkach

.rtrzymu'ce'

si ',,.

odpowiedzi na inneniglukoza bodce

'll1!:lg, Yysp''ustkowych iilo

Komorekp

sekrecyjne'

w *iI.. a roiw1cuxnycy rypu z

Iy:h bada udalo si w}'Iaza' ' P 8Itrkolokycznosc

m'l chJrcklcr odN.racJlnv' Podobne lvnioski pynq z bada in

:fo:i

\ ],sp],' zawierajce koriIki endoJ\.nnc sI.norvlQ J-59.

yilro na hodorvlach kornrirkorv1'ch' \\-nii ll ta|.p'wvlaz""".

-,"i",*"

*"mrkorvej trz'l stki' Kom r! if rvyrlzielajace

ze iriperg1ikemia rt'piylva na poslepLria|;e'upoIcd.eoic

insrr.

.'v-

r'n,,-..'i.'.,u on-on,o objtoci kaciejz rl.,'sp [61]. Ilo kom'

dzielnja insu]iny i porr,oduje brak rtra]i''r'oci

komrek p

;;l;;;

stopr1jLr

determi:lo\\.ana w okresieroz.

na siymulacj 8lukoz. Sugeruje si rvie]e nechanizmlr,oj.

.,"oiu oioio**n' zapewne 2alwno pod rl.pl1.wem

"."..",m

dzialywania hiperglikernii na kom.kil.

czynnikw

l\,a.to wspomnie

jak i rodorr'iska wewnatmaclczne'o. Inten-

,".*i.,',.n,

o' moIiwym wplywie przewlekle podwyszone-8o s,u'"n'u

ffiJl.o.esy

lworzenia nowych i podzia1u dojrzalych ko-

!,u^o1: :u proces Iranskrypcii genu insuliny. wiz" si 16 m61g1;

z'upoledzon

ao.Ipooc"ii.',i".u,.r""r,

."t,",' "iu!* ;;;ij1]ilT''.:1HlffiJJ:fr:Hi"-,,l*;r;.

8lukozytak kJuczowych cz1'rrnikw transpcyjnych ja czpr.

Wywar,za siwtedy szczeglny rodzajrmowa8i midzyplo.

Dik promujcy insulin [IPF.1, ln"uli, pio-i", 1o"ia r'oi

*orzenia i obumierania komrekB |62]. Kwestiawply.

Inne proponowane mechanizmy obejmuj

""i"-

'midzy r'''.'

*" '"", komrek B a powstawanie obrazu klinicznego cu.

stres oksydacyiny, zaburzeniapodstawowycb szlakiw enzy

t''y"viyp'

' od dawna budzila duezaintelesowanie. wielu

matycfnych, patolo8iczne funkcionowanie transporterw blo. n"uko*c* i lekalzy, fastaDawiaic si nad mechanizmem

nowych czy tekanalwjonowych [51_53]' Podnosi si."'

'".i"i.'"',"

wydzielania insuliny, zadaje soble pytanie,

za I

si w posfczeglnych analizach, jednak w adnejnie prr

ktoczyl soo/o [68]. Nie wykazano, aby te stosunkowo umi,

kowane zmiany w populacji komrekp zalealy od czasu tlu

nia cukrzycy t}Tu 2. Nie znaleziono te dowodw wskazrr

cych, epro8lesji do jawne8o etapu chorcby towarzyszy gu

towna zmiana populacji komIek wydzielajcych insuIil

WaIto odnotowa,efjawisko tworzenia nowych komreL

u chorych na cukrzyc typu 2 w stosunku do doroslych os

bez cukrzycy narasta, jednak nie powoduje ooo wzrostu I

pulacji komrek wydzielajcych insulin w zwizku z na

Lon apoptoz [62]. Nie jest jasne, diacze8o tak si dzi

i czy nowe komrki wchodz do puli sekrecyjnej. W vrryspa

trzustkowych chorych na cukrzyc typrr2 odnotowano tal

niewielkie zwikszenie ilocikomrek a' Generalnie ar(].

tektonika wysp trzustkowych ule8ado istotnemu zaburj

niu' nie stwie.dza si jednak cech stanu zapalde8o l62]' o

sanym zmianom komrkowym towatzyszy jednak odkla.

nie amyioidu. Zlogi amyloidu w badaniach posl mo.tem id

tyfikuje si w wyspach tlzustkowych u zdecydowanej rvi

szocichorych na cukrzyc typu 2, podczas gdy u zmar]

bez cukrzycy rzadko stwierdza si ich obecno

w ia.kim stopniu wynika ono z redukcji masy kornrek B' a w ja.

kim z upoledzenia ich funkcji [63]. od dawna istniao wiele

dowodwwskazujcych, estopieodpowiedziwydzielnicfe'

komrki p (w szczeglnoci na glukoz) nie jest cakowicie

zdeterminowany przez rozmial populacji komrekp' Na przy-

klad u zwierzt poddanych czciowej pankreatektomii pofo-

stawiona populacja komrek p rv wyniku kompensacyinego

wzrostu wydzielania insuliny byla w stanie zapobiec hipergli'

kemii [64]' Ponadto w badaniach in virowykazano' e wrd

komrek p odpowied wydzie|nicza na bodce stymulacyjne

jest zrnicowana. okazalo si,ew warunkach niskiej8like.

mii insulin wydziela stosunko.rvo niervielka populacia izolo-

wanych komrek p, a wzlost stenia 8lukozy w rodowisku

rekutuje coraz wikszq liczb komrek do puli sekecyjne;. l65,

66]' Co wicej, wTaz ze wz.ostem Blikemii flasiIa si takeod'

powicd kornrek p wydzielajcych insulin od sameBo po-

cztku ekspelymentu. Wydaje si' e do podobnej sytuacji

dochodzi w warunkach ln tlyo u czlowieka' gdzie na kady

bodziec glukozowy odpowiada mniej ni poowa calkowitej

puli komrek p' Pozostalapopulacjakomrkowa tworzy du

rezerwwydzlelnicz' ktra moeule8amobilizacji' na przy-

kadw warunkach insulifloopornoci.zja\,t'iskoto l}stpuje

we wczesnym okresie rczwoju cuk-rzycy typu 2. lV sytuacji,

kiedy komrki B nie s ju w stanie odpowiada wzlostem

wydzielania insuliny, dochodzi do rozwoju cukycy typu 2.

Nie udokumentowano jednak, eby moment ten wizal si

z istotnym zmniejszeniem masy komrkowei'

Mimo tych faktw hipotefa, ezmniejszona ilokom-

rek wydzielajcych insulin odpowiada przynajmniej czcio-

wo za powstawanie fenotypu cukJzycy typu 2, wydaje si bal.

dzo intelesujca' Jednak weryfikacja tej tezy byla i jest nadal

niezwykle trudna' wynika to z oczywistych problemw

w uzyskaniu ludzkiego materialu histopatologiczneBo z tlzust-

ki odporviadajqcego rnym etapom historii naturalnejcho.

roby.Ponadtobrak alternatywn]ch nieinwazyjnych metodba-

dawczych. wiedza o strukturze wysp trzustkoivych i masie

komrek B w cukrzycy typu 2 pochodzi prawie rt'yicznie

z bada mateliau sekcyjnego i opisw modeli zr.ierzcych.

oba rodzaje bada maj jednak swoje ograniczenia. Analizy

materialu sekcyjne8ou zmarlych chorych na cukrzyc doty.

czyyw rvikszocioBraniczonejLiczbyprzebadanych zrvlok'

l{ badaniach tych trudnocisp.a\viaItakedobr grupy po'

rwoalvczej' Za najbarclz1cj miaIodJjne u!vaasi r,ynikiba.

da przeprorvadzon\'ch rY latJ.h 80' prz]zKloppele i wsp.

[67]' lv}'kazal}'onc zrr.ikszenienras]ikonrrekp u znrartycli

otyych !v stosunku do nieoi1';.'ch'

l69_72]' 7'

8i te majstruktur wkienkow'a w ich sk}adwchodzi aI:

loidowy peptyd wysepkowy IIAPP, islet-om/oid polly:,

de),zwany takeamylin [73.74]' Jest od fizjologicznie I]

dtrkowany przez komrkiB, znajdujesi w ich ziarnistocii

wydzielniczych i lazem z insulin jest uwalniany do kr$

bie8u l75]' Dynamika powstawania zlogr,r'amyloidu, :

wplyw oa funkcj i liczebnokomrekB olaz histori na

raln cu-krzycy typu 2 nie s do koca znane. Wydaje si'

amyloid poiawia si w oblbie wysp tustkowych stosuni

wo wczenie |72,75 ' 76]'wiadomo, e proces tworzenia t\

zlogw ma charakter progresywny, a nasilona amyloid.

wiesiz koniecfnociinsulinotelapii u ludzi [71]' W ('

perymentachin vibo rvykazano,eIAPP umieszcfony !v f

tworze ma tendencido agreBacii,a jej wlkienkowe prod

ty s4 c!'totoksycznew stosunku do komrek B [77' 7B)' 7'

czenie |eBozjawiska w walunkach in yiyo nie zostaoU

wodnione' Niemniei stopie zmniejszenia ilocikomrr:

towar?yszcyodkladaniu si amyloidu nie $Jjanialv pl

upoledzeniawydzielania insuliny' Peivne jest, iak iu lvc/

niej wspomniano' !vspIistnie ie niezalenegrlupoledz''

[LlnL.:itsomrIo!v"i'Llrc przJndjmniejcz' . iorr'omoz

leeol rvplyrvu ziogr arnyloidu.

Do aktullnegostanur,r'iedzy na temat roli r;n1'loidu ,... 1.

q.n"z.. :ulrzy:) l1- u f dulo rr'nioslymud...-zrr'r.rzi -.

dajesie espord \vielu opisanychw litelaljize.lwa saw

szcze8ijlegozatrteIesorvarria'W modelu mysi;x zivie.zllalJ

geoioznewl'kazujcenadmiernekspresjludzkie8oll.PI,

chorva1}'siobecnocizlogw amyloidu w v'"".spachtJzuj,

wych icukrzycq I79, 80]. Tlzeba jednak zaznaczy,e

u opisanych zwierzt powstal oblaz kliniczny cu'krzycy,koni.

ny byl bardzo wysoki stopie ekspresji IAPP lub stwoEenie

da&olrych warunkw eksperymentalnych, takich jak Dasil

insulinoopolno. Bar.dzo ciekarT i wnoszcy wiele hform,

L}orlodzioto' c przed

cukrzycy t!'pu 2 konirki p

Ioz''!inicienrsi pelrroobjarvort'ej

odpo\vieczi Da z\1'ikszoneobciqenlefizjolo.

'icz\e pfzez nasilon proliferacj'Kiedy po.u.nywano oty.

lych inieotyych zmarlych chorych na cuklzyc typu 2' ce.

chowali si oni redukcj masy komrekp w stosunku do 8ru.

py osb bez cukrzycy' Wyniki innych bada oajczciei

majzdo1no

tak.

ze wykazywa||.y, ze populac ja komrekp u chorych na cukrzyc

typu 2 jest zmniejszona. Opisywany stopie redukcji rnil

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: