niealkoholowe stłuszczenie wątroby.pdf

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NASH)

– patogeneza, diagnostyka, leczenie

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

– pathogenesis, diagnosis, treatment

Danuta Dudzik 1,4 , Małgorzata Knaś 1 , Małgorzata Borzym-Kluczyk 1 ,

Oxana Lukivskay’a 2 , Vyacheslav Buko 2 , Ewa Dudkiewicz 3 ,

Katarzyna Knaś-Karaszewska 5 , Sławomir Szajda 1 , Joanna Jakimowicz-Rudy 1 ,

Sylwia Chojnowska 1,6 , Katarzyna Niediołko-Bagniuk 4 , Krzysztof Zwierz 1

1 Zakład Biochemii Farmaceutycznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

2 Zakład Hepatologii Doświadczalnej, Instytut Biochemii i Farmakologii, Narodowej

Akademii Nauk, Grodno, Białoruś

3 Wojewódzki Szpital Zespolony, Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Akademia

Świętokrzyska, Wydział Nauk o Zdrowiu, Kielce

4 Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet

Medyczny w Białymstoku

5 NZOZ Stomatologia dr Knaś, Białystok

6 Instytut Medyczny, Państwowa Wyższa Szkoła Informatyki i Przedsiębiorczości

w Łożmy

Summary: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

are metabolic liver disorders of increasing importance. There are frequently associated with

obesity, diabetes mellitus, hyperlipidemia and insulin resistance. NAFLD can progress to NASH,

and NASH to cirhosis, liver failure, and hepatocellular carcinoma. Many drugs have been tried

in treatment of NASH. The insulin sensitizing medicines as metformin, thiazolidinediones,

antioxidant treatment, have shown promising results. Unfortunately, there is lack of control-

led trials of growing numbers of anti-NASH drugs.

Słowa kluczowe: wątroba • NASH • schorzenia wątroby

Key words: liver • NASH • liver disorders

Adres do korespondecji: Danuta Dudzik, Zakład Biochemii Farmaceutycznej, Uniwersytet Medyczny

w Białymstoku, ul. Mickiewicza 2a, 15-089 Białystok, Polska, e-mail: danutadu@umwb.edu.pl

Wstęp

• stłuszczenie wątroby powikłane procesem zapalnym – nie-

alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby ( non-alcoholic

steatohepatitis – NASH).

Nadmierna ilość tłuszczu w wątrobie, czyli niealkoholowa

stłuszczeniowa choroba wątroby ( non-alcoholic fatty liver disease

– NAFLD) jest obecnie jedną z najczęstszych przewlekłych

schorzeń wątroby. Tendencję do zwiększonej zapadalności

na choroby stłuszczeniowe wątroby obserwuje się zwłaszcza

w krajach wysoko rozwiniętych [1].

Czynnikami predysponującymi do wystąpienia zmian stłusz-

czeniowych w wątrobie są: wiek powyżej 45 roku życia, otyłość,

cukrzyca, AST/ALT >1 [3]. W zależności od czasu trwania

i stopnia uszkodzenie komórek wątroby, przewlekłe NASH

może przejść w zwłóknienie miąższu wątroby oraz marskość

prowadzącą do rozwoju pierwotnego raka wątroby [4,5].

W odpowiedzi na działanie czynnika uszkadzającego do-

chodzi do gromadzenia się cząsteczek tłuszczu w hepato-

cytach [2]. W zależności od stopnia uszkodzenia hepato-

cytów wyróżniamy:

• łagodne, proste stłuszczenie wątroby – niealkoholo-

we stłuszczenie wątroby ( non-alcoholic fatty liver disease –

NAFLD);

W 1980 roku w Klinice Mayo Ludwig i wsp. po raz pierwszy

opisali objawy przewlekłej choroby zapalnej wątroby wystę-

pującej u osób nie nadużywających alkoholu, na podstawie

biopsji i badania histologicznego. Wprowadzono pojęcie

niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby ( non-

alcoholic steatohepatitis – NASH) [6,7].

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Tabela 1. Induktory NASH [1–4,6].

Pierwotne

Wtórne

• insulinooporność:

– otyłość typu centralnego

– zespół metaboliczny

– uogólniona lipodystro a

– hipertriacyloglicerolemia

– hiperglikemia

– zeapół Mauriaca

– zespół policystycznych jajników

• nadciśnienie

• schorzenia metaboliczne wątroby:

– choroba Wilsona

– choroba Webera-Christiana

– choroba Wolmana

– choroba Andersen

– choroba spichrzeniowa glikogenu (choroba van

Gierkego)

– hypobetalipoproteinemia

– abetalipoproteinemia

– galaktozemia

– tyrozynemia

– ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych

– zespół Rey’a

• mukowiscydoza

• kacheksja

inne:

• starzenie organizmu

• niedokrwienie wątroby

• akromegalia

• zespół Cushinga

• uchyłkowatość jelit

•

• dieta

• szybki spadek masy ciała:

– długotrwałe głodzenie

– zespolenia omijające (żołądkowe, krętniczo-czcze)

– resekcja znacznej części jelita

– kwashiorkor

• żywienie pozajelitowe

• zabiegi gastroenterologiczne

• leki:

– tamoxifen,

– amiodaron,

– kortykosteroidy

– syntetyczne estrogeny

– L–asparaginaza

– chloroquine

– diltiazem

– leki antyretrowirusowe (zidowudyna, didanozyna, alurydyna)

– metotreksat

– kwas acetylosalicylowy

– kwas walproinowy

– tetracykliny

– bleomycyna

– hiperwitaminoza A

– izoniazyd

• związki hepatotoksyczne

– disiarczek węgla

– chlorowane węglowodory

– czterochlorek węgla

– sole baru

– fosfor

choroba zapalna jelit

– antymon

•

przerost bakteryjny jelita cienkiego

– tal

•

zespół nabytego braku odporności

– kokaina

•

wirus zapalenia wątroby typu C

– rozpuszczalniki organiczne

– związki petrochemiczne

– toksyny Bacillus cereus

– toksyny grzybów: Muchomor sromotnikowy ( Amanita phalloides ),

Czubajeczki ( Lepiota species )

Petogeneza NASH

TKANKA TŁUSZCZOWA

tłuszcze

kwasy tłuszczowe

Brak insuliny

POKARM

Etiopatogeneza NASH nie jest dokładnie poznana mimo

licznych, wieloośrodkowych badań. Wśród wielu prób wyja-

śnienia etiopatogenezy NASH na szczególną uwagę zasługu-

je hipoteza Day’a i zaproponowany przez niego dwuetapowy

model rozwoju NASH [8]. Według Day’a w pierwszym eta-

pie istotną rolę odgrywają różnorodne czynniki wpływające

na rozwój pierwotnego bądź wtórnego stłuszczenia wątroby

(Tabela 1). Spośród czynników indukujących NASH zasadni-

cze znaczenie ma insulinooporność uważana za najważniej-

szy mechanizm indukujący stłuszczenie wątroby. Prowadzi

ona do hiperinsulinemii oraz znacznych zaburzeń w meta-

bolizmie lipidów:

• zwiększenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych

(WKT);

• zwiększenia wychwytu związków tłuszczowych;

• wzmożonej lipolizy;

• zwiększenia wątrobowego wychwytu WKT;

• osłabienia mechanizmów mitochondrialnej b-oksydacji

WKT;

HEPATOCYT

TŁUSZCZE

( _ )

VLDL

Apoproteina

Kwasy

tłuszczowe

JELITO

tłuszce

skrobia

nadmiar glukagonu

Glukoza

−

Synteza

β oksydacja

MITOCHONDRIUM

Rycina1. Patogeneza NAFLD.

• zmniejszenia wydzielania triacyloglicerolu z wątroby w po-

staci lipoprotein o niskiej gęstości (VDL);

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Rycina 2. Etiopatogeneza NASH.

Induktory NASH (tabela 1)

insulinooporność:

lipolizy

−

lipogenezy

zaburzenia utleniania w:

mitochondriach,

peroksysomach,

cytochromia P450

NAFLD

−

insuliny

−

wychwytu WKT

β-oksydacji

−

leptyny

chemotaksja

neutroli

aktywacja HSC

NF-κB

reaktywne

związki tlenu

−

TNF-α

−

TNF-β

−

IL-8

−

peroksydacja

lipidów

−

ekspresji ligandu Fas

−

uwalnianie MDA, HNE

uszkodzenie błon biologicznych,

białek, DNA

NASH

marskość

pierwotny rak wątroby

• kumulacji cząsteczek tłuszczu w komórkach wątroby

(Rycina 1) [3,4,9].

[10], zwiększają ekspresję Fas ligandu na hepatocytach,

aktywują czynnik transkrypcji NF-kB, aktywują komórki

gwiaździste wątroby (HCS – Hepatic Stellate Cell), stymu-

lują chemotaksję neutroﬁ li [3,4,8]. Aktywacja wymienio-

nych czynników predysponuje do wystąpienia niealkoho-

lowego stłuszczenia wątroby (NASH), które w zależności

od czasu trwania i stopnia uszkodzenia hepatocytów może

być przyczyną wystąpienia marskości i pierwotnego raka

wątroby [7,8].

Czynniki prowadzące w I etapie do zmian stłuszczeniowych

wątroby, zwiększają wrażliwość narządu na uszkadzające dzia-

łanie czynników działających w drugim etapie prowadzących

do rozwoju NASH [4,8]. Do najważniejszych induktorów sta-

nu zapalnego należy stres oksydacyjny, w wyniku którego do-

chodzi do wytworzenia reaktywnych form tlenu.

Objawy kliniczne i diagnostyka (Tabela 2,

Rycina 3)

Reaktywne formy tlenu, których głównym źródłem są mi-

tochondria prowadzą do wzmożonej peroksydacji lipidów.

Dochodzi do uruchomienia lawinowej syntezy czynników

prozapalnych, prowadzących do zmian w strukturze i funk-

cji białek, kwasów nukleinowych, a w konsekwencji do roz-

woju NASH, niedokrwienia i zwłóknienia wątroby, marsko-

ści oraz pierwotnego raka wątroby [4,8] (Rycina 2).

W przeważającej większości przypadków stłuszczenie wątro-

by przebiega bez typowych objawów. Uczucie zmęczenia

i osłabienia może wynikać z chorób współistniejących ze

stłuszczeniem, z otyłością i cukrzycą [5]. Może wystąpić he-

patomegalia (75% przypadków), splenomegalia (25% przy-

padków), dolegliwości bólowe w prawej, górnej powierzch-

ni brzucha [1,3].

Insulinooporność jest głównym czynnikiem prowadzącym

do niekontrolowanego zwiększenia stężenia wolnych kwa-

sów tłuszczowych (WKT) w hepatocytach. Insulinooporność

i zaburzenia utleniania prowadzą do wytworzenia reaktyw-

nych form tlenu [10,11]. Reaktywne formy tlenu prowa-

dzą do: wzmożonej peroksydacji lipidów, indukują syntezę

czynników prozapalnych – czynnika martwicy nowotworów

TNF-a, TGF-b, IL-6, IL-8, zwiększają stężenia leptyny, rezy-

styny [1,4,8,12] uwalniają produkty peroksydacji lipidów:

MDA – dialdehyd malonowy, HNE – 4-hydroksynonenal

Zasadniczym wymogiem prawidłowej diagnostyki niealko-

holowego stłuszczenia wątroby jest przeprowadzenie do-

kładnego wywiadu. Należy wykluczyć nadmierną konsump-

cję alkoholu przez pacjenta (poniżej 20 g/dobę dla kobiet

i 30 g/dobę dla mężczyzn) [7] oraz inne schorzenia wą-

troby (wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, genetycz-

nie uwarunkowane metaboliczne choroby wątroby (hemo-

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Tabela 2. Diagnostyka niealkoholowego stłuszczenia wątroby [1–3,7,14].

• Wywiad:

– brak nadużywania alkoholu (poniżej 20 g/dobę dla kobiet i 30 g/dobę dla mężczyzn),

– wykluczenie innych schorzeń wątroby (wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, genetycznie uwarunkowane metaboliczne choroby

wątroby (hemochromatoza, choroba Wilsona), niedobór α 1 -antytrypsyny, autoimmunologiczne zapalenie wątroby)

– brak równoczesnego stosowania leków

– brak narażenia na działanie związków hepatotoksycznych,

– brak infekcji,

– dieta,

– wywiad rodzinny,

– wykluczenie procesów autoimmunologicznych

• Objawy kliniczne:

– osłabienie, zmęczenie,

– hepatomegalia,

– splenomegalia,

– dolegliwości bólowe w prawym, górnym obszarze brzucha

• Badania laboratoryjne:

– 2–4 × ALT>ALT,

– bilirubina bez zmian, lub hiperbilirubinemia,

– alkaliczna fosfataza bez zmian,

– γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP),

– ferrytyny,

– nasyconej transferyny,

– brak markerów wirusowego zapalenia wątroby typu B i C,

– triacylogliceroli,

– stężenia glukozy,

– wydłużony czas protrombinowy,

– hipoalbuminemia,

– brak autoprzeciwciał przeciwjądrowych (ANA ≤1/320),

• USG:

– wątroba powiększona, jasna,

– echogeniczności

• Biopsja, badanie histopatologiczne:

– cechy alkoholowego stłuszczenia wątroby,

– stłuszczenie hepatocytów (wielkokropelkowe)

– zwyrodnienie balonowate hepatocytów,

– ciałka Mallory’ego,

– zwłóknienie,

– martwica hepatocytów,

– zwyrodnienia glikogenowe jąder hepatocytów,

– lipogranuloma,

– nacieki zapalne komórek wielojądrzastych i jednojądrzastych

– włóknienia wokół zatok

• Tomogra a komputerowa

• Rezonans magnetyczny

chromatozę, chorobę Wilsona), niedobór a 1 -antytrypsyny,

autoimmunologiczne zapalenie wątroby) [1]. Należy rów-

nież zwrócić uwagę na stosowane leki, narażenie pacjenta

na działanie związków hepatotoksycznych, przebyte infek-

cje, dietę, oraz wywiad rodzinny [3].

ści enzymów wątrobowych nie jest specyﬁ cznym i czułym te-

stem diagnozy stłuszczenia wątroby.

Kolejnym etapem w diagnostyce jest wykonanie badania ultra-

sonagraﬁ cznego, w którym można zaobserwować charaktery-

styczną dla stłuszczenia jasną wątrobę, którą cechuje zwiększo-

ną echogeniczność. Ultrasonograﬁ a jest powszechnie uznana

i charakteryzuje się 89–95% czułością oraz 84–93% specyﬁ cz-

nością dla rozpoznania stłuszczenia wątroby [7].

W testach laboratoryjnych stwierdza się zazwyczaj 2–4 krotny

wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), ami-

notransferazy asparaginowej (AST), g-glutamylotranspepty-

dazy (GGTP), podwyższone stężenie ferrytyny oraz nasycenie

transferyny [1,5,7]. Nie zaobserwowano zmian w poziomie

bilirubiny i alkalicznej fosfatazy [13]. Określenie aktywno-

Za złoty standard w rozpoznawaniu niealkoholowej stłusz-

czeniowej choroby wątroby uważa się wykonanie biopsji

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

pacjentów, często nie są randomizowane, bez użycia pla-

cebo [4].

ALT, ALT bez zmian

hepatomeglia/splenomagalia

inne objawy (tabela 2)

−

Ogólnie akceptowanym sposobem leczenia NASH jest zmia-

na stylu życia, zmniejszenie insulinooporności, stosowanie

leków hipolipidemicznych, antyoksydantów oraz leków ha-

mujących syntezę mediatorów prozapalnych [15,16]. W przy-

padku szybkiego postępu choroby, wystąpienia marskości,

bądź raka wątrobowokomórkowego rozważana jest trans-

plantacja wątroby [4,13].

diagnostyka w kierunku innych chorób wątroby

Zmniejszenie masy ciała

choroba alternatywna

wykluczenie innego schorzenia

Zalecenia dotyczące zmiany stylu życia a w szczególności die-

ty i podjęcia regularnych ćwiczeń ﬁ zycznych prowadzących

do spadku masy ciała, dotyczą głównie pacjentów z NASH

i cukrzycą typu 2 oraz zespołem metabolicznym [17].

współistniejąca choroba metaboliczna

Dieta

Stanowi pierwszy krok w terapii. Dieta powinna być niskoka-

loryczna, bogata w nienasycone kwasy tłuszczowe, naturalne

antyoksydanty (witaminy C i E). Ubytek masy ciała powinien

wynosić nie więcej jak 1–2 kg tygodniowo. W przypadku nagłe-

go, drastycznego spadku masy ciała (np. w wyniku głodzenia)

może dojść do wyraźnego zaostrzenia stłuszczenia [17–19].

tak

nie

wysonie ryzyko stłuszczenia

Wysiłek fizyczny

Zalecane jest 30 minut ćwiczeń ﬁ zycznych 3–5 × w tygo-

dniu. Pomimo niewielu badań, wykazano, że połączenie

diety i ćwiczeń ﬁ zycznych zmniejsza masę ciała oraz uwal-

nianie czynników prozapalnych (Il-6, Il-8, TNF-a) wyraźnie

zwiększa wrażliwość na insulinę, normalizuje wartości en-

zymów wątrobowych oraz proﬁ l lipidowy [18,19]. Niestety

większość badań redukcji masy ciała nie ma dokumentacji

histopatologicznej.

USG

biopsja

tomograa komputerowa

rezonans magnetyczny

Rycina 3. Algorytm postępowania diagnostycznego w kierunku NASH

(Ramesh i wsp, 2005) [14].

Jedno z nielicznych doświadczeń określających efektywność

leczenia dietą i ćwiczeniami ﬁ zycznymi wykonał Huanga na

niewielkiej grupie pacjentów [20]. Pacjentom wykonano

biopsję przed rozpoczęciem i po rocznym okresie leczenia

z zachowaniem restrykcyjnej, niskokalorycznej diety i regu-

larnych ćwiczeń ﬁ zycznych. Na podstawie przeprowadzonych

badań histopatologicznych zaobserwowano poprawę w obra-

zie histopatologicznym stłuszczenia wątroby [19,20].

i badania histopatologicznego wątroby. Objawy histopato-

logiczne alkoholowego i niealkoholowego stłuszczenia wą-

troby są identyczne [1]. Biopsja wątroby pozwala na okre-

ślenie stłuszczenia, wykluczenie innych schorzeń wątroby

oraz stanowi postawę do prognozowania niealkoholowego

stłuszczenia wątroby [1,7,14].

Pomimo obiecujących wyników leczenia wielu pacjentów nie

jest w stanie sprostać stawianym wymaganiom dotyczącym

diety oraz wysiłku ﬁ zycznego, dlatego rozpoczęto wiele badań

nad wprowadzeniem alternatywnych form terapii [18].

Najdokładniejszymi i niestety najkosztowniejszymi metodami

diagnostycznymi NASH są tomograﬁ a komputerowa oraz re-

zonans magnetyczny. Metody te są nieinwazyjne, wyróżniają

się wysoką czułością i swoistością. Stwarzają również możli-

wość ilościowej oceny stopnia stłuszczenia, monitorowania

przebiegu choroby oraz ocenę efektów leczenia [7,14].

Leki zmniejszające masę ciała

Orlistat

Niestety żadna z metod diagnostycznych nie jest w stanie

odróżnić prostego niealkoholowego stłuszczenia wątroby

(NAFLD) od stłuszczenia wątroby powikłanego procesem

zapalnym (NASH).

Jest silnym, specyﬁ cznym i długo działającym inhibitorem

lipaz wytwarzanych w przewodzie pokarmowym. Działa

w świetle żołądka i jelita cienkiego poprzez tworzenie wią-

zań kowalencyjnych z serynowym miejscem aktywnym lipazy

żołądkowej i trzustkowej. Orlistat podawany w dawkach te-

rapeutycznych hamuje w 30% lipazę żołądkową [10,15,21].

Niewielkie badania pilotażowe sugerują poprawę proﬁ lu ami-

notransferaz wątrobowych, wyraźne zmniejszenie masy ciała

oraz poprawę obrazu histopatologicznego [22].

Leczenie NASH

Nie ma jasnych standardów leczenia NASH. Dotychczasowe

próby leczenia NASH opierają się na nielicznych grupach

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: