Niedoczynnoæ tarczycy na tle autoimmunologicznym.pdf

PRACE POGL¥DOWE

Niedoczynnoæ tarczycy na tle autoimmunologicznym

Elwira PRZYBYLIK-MAZUREK

Alicja HUBALEWSKA-DYDEJCZYK

Bohdan HUSZNO

Katedra i Klinika Endokrynologii

Collegium Medicum

Uniwersytetu Jagielloñskiego

w Krakowie

p.o. Kierownika:

Dr hab. med.

Alicja Hubalewska-Dydejczyk

Choroby autoimmunologiczne stanowi¹ coraz czêstszy problem wspó³czesne-

go spo³eczeñstwa. Predyspozycje genetyczne oraz czynniki rodowiskowe prowa-

dz¹ do aktywacji procesu autoimmunologicznego, w którym istotn¹ rolê odgrywaj¹

cytokiny prozapalne. Istot¹ tych chorób jest utrata tolerancji na w³asne tkanki spo-

wodowana zaburzeniem funkcji limfocytów T, co prowadzi do uruchomienia pro-

dukcji przeciwcia³ przeciwko poszczególnym elementom komórek lub tkankom.

Wród narz¹dowo swoistych chorób autoimmunologcznych bardzo du¿¹ grupê

stanowi¹ choroby uk³adu dokrewnego, wród nich najczêstsze s¹ autoimmunolo-

giczne choroby tarczycy Choroba Graves- Basedowa i przewlek³e limfocytarne za-

palenie tarczycy typu Hashimoto oraz cukrzyca typu 1. O powszechnoci chorób

autoimmunologicznyh tarczycy wiadczy fakt, i¿ rednio u ok. 10% populacji wy-

krywane s¹ przeciwcia³a przeciwtarczycowe, które mog¹ prowadziæ do zaburzenia

funkcji gruczo³u tarczowego. U czêci chorych rozwija siê wole w nastêpstwie na-

cieku limfocytów, zw³óknienia oraz stymulacji przez hormon tyreotropowy. U in-

nych chorych dochodzi do zaniku tarczycy w nastêpstwie nasilenia aktywnoci cy-

totoksycznej. Szczególn¹ postaci¹ autoimmunologicznego zapalenia tarczycy jest

poporodowe zapalenie tarczycy rozwijaj¹ce siê u ok. 5-10% kobiet po zakoñczonej

ci¹¿y i porodzie. Na pod³o¿u limfocytarnego zapalenia tarczycy mog¹ rozwijaæ siê

nowotwory z³oliwe najczêciej zró¿nicowany rak tarczycy oraz pierwotny ch³o-

niak tarczycy. Dlatego w ka¿dym przypadku guzowatego powiêkszenia tarczycy

nale¿y uwzglêdniæ te choroby w diagnostyce ró¿nicowej. Leczenie limfocytarnego

zapalenia tarczycy polega na stosowaniu preparatów tyroksyny. W niektórych przy-

padkach konieczne jest leczenie operacyjne.

S³owa kluczowe:

autoimmunologiczne zapalenie

tarczycy

choroba Hashimoto

poporodowe zapalenie tarczycy

przeciwcia³a przeciwtarczycowe

Key words:

autoimmune hypothyroidism

Hashimoto' thyroiditis

postpartum thyroiditis

antithyroid antibodies

Autoimmune hypothyroidism

Autoimmune diseases are frequent problems of modern society. Genetic pre-

dispositions and environmental factors lead to activation of autoimmune process,

in which proinflammatory cytokines play a relevant role. The essence of the matter

of these diseases is loss of tolerance of own tissues caused by malfunction of the

T lymphocytes, which effect the production of antibodies reacting with particular

cell structures and tissues. Among organ specific autoimmune diseases endocrine

system diseases create a large group, among which Grave's - Basedow disease,

chronic limphocytic thyreoiditis of Hashimoto and diabetes of type 1 are the most

common. Commonness of autoimmune diseases of thyroid gland confirms the fact,

that in approximately 10% of the world population, antithyroid antibodies, which

may cause thyroid malfunction, can be detected. As a consequence of lymphocyte

infiltration, fibrosis and thyreothropic hormone stimulation in part of the goitre may

occur in some patients. Among other group of patients excessive cytotoxic activity

lead to thyroid atrophy. Postpartum thyreoiditis, particular type of autoimmune

thyreoiditis, may develop in 5-10% of women of the end of pregnancy. On the base

of lymphocytic thyreoiditis malignant neoplasms may emerge mainly differenti-

ated thyroid cancer or primary thyroid lymphoma. Due to that fact in every nodular

enlargement of the thyroid gland, these diseases should be taken into considera-

tion in differential diagnosis. Treatment of limphocytic thyreoiditis relies on thy-

roxin substitution. In some cases surgical treatment is necessary.

Autoimmunologiczne choroby tarczycy

Przeprowadzane w ostatnich latach badania epidemiologicz-

ne wykazuj¹, ¿e choroby autoimmunologiczne stanowi¹ coraz

czêstszy problem wspó³czesnego spo³eczeñstwa. Wród narz¹-

dowo swoistych chorób autoimmunologcznych bardzo du¿¹ gru-

pê stanowi¹ choroby uk³adu dokrewnego. Najczêstszymi tego typu

chorobami stanowi¹cymi ponad 90% przypadków s¹: autoimmu-

Adres do korespondencji:

Dr Elwira Przybylik-Mazurek

Katedra i Klinika Endokrynologii CMUJ

31-501 Kraków, ul. Kopernika 17

e-mail: eprzybyl@cm-uj.krakow.pl

E. Przybylik-Mazurek i wsp.

nologiczne choroby tarczycy: Choroba Graves- Basedowa i prze-

wlek³e limfocytarne zapalenie tarczycy typu Hashimoto, cukrzyca

typu 1, niedokrwistoæ Addisona- Biermera, reumatoidalne zapa-

lenie stawów i bielactwo. Podobnie jak niemal wszystkie choroby

autoimmunologiczne równie¿ choroby tarczycy zwi¹zane z poja-

wianiem siê przeciwcia³ przeciwtarczycowych wystêpuj¹ znacz-

nie czêciej u kobiet, co mo¿e mieæ zwi¹zek z dzia³aniem estro-

genów. Pojawienie siê jednej choroby z autoagresji zwiêksza ry-

zyko równoleg³ego wyst¹pienia innej.

Etiopatogeneza

Etiologia choroby Hashimoto jest autoimmunologiczna czego

dowodem jest obecnoæ nacieków limfocytarnych tarczycy oraz

przeciwcia³ przeciw antygenom tarczycowym. Do rozwoju choro-

by prowadzi najprawdopodobniej aktywacja limfocytów T pomoc-

niczych CD4+ na skutek zaburzenia funkcji limfocytów T supre-

sorowych oraz prezentacji na powierzchni tyreocytów antygenów

HLA . Mo¿liwy jest równie¿ udzia³ infekcji bakteryjnej lub wiruso-

wej w uruchomieniu reakcji krzy¿owej z antygenem tarczycowym.

Choroba Hashimoto

Choroba Hashimoto jest przewlek³ym autoimmunologicznym

zapaleniem tarczycy zwi¹zanym z pojawieniem siê przeciwcia³

przeciwko tyreoperoksydazie (ATPO) oraz przeciwko tyreoglobu-

linie (ATG). Nosi ono równie¿ nazwê limfocytarnego zapalenia

tarczycy z powodu obecnoci nacieków limfocytarnych, a ostat-

nio tak¿e autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. Choroba ta

mo¿e przebiegaæ z eutyreoz¹ lub niedoczynnoci¹ tarczycy, jed-

nak coraz czêciej obserwujemy zw³aszcza na pocz¹tku choroby

fazê nadczynnoci zwi¹zan¹ z procesami destrukcyjnymi tkanki

gruczo³owej. Uwa¿a siê, ¿e jest najczêstsz¹ niejatrogen¹ przy-

czyn¹ niedoczynnoci tarczycy.

Klasyczny obraz choroby przebiegaj¹cy z wolem zosta³ opi-

sany w 1912 roku przez Hakaru Hashimoto [18], który w swojej

pracy przedstawi³ czworo pacjentów z przewlek³ym zaburzeniem

funkcji tarczycy, które nazwa³ wolem limfatycznym. Tarczyca tych

pacjentów charakteryzowa³a siê rozlanym naciekiem limfocytar-

nym, zw³óknieniem, zanikiem mi¹¿szu tarczycy oraz metaplazj¹

onkocytarn¹ w niektórych komórkach.

Mimo, i¿ klasyczn¹ postaci¹ choroby jest niebolesne, rozla-

ne wole, jednak¿e coraz czêciej obserwujemy równie¿ postaæ

zanikow¹.

Choroba Hashimoto jest najczêstsz¹ przyczyn¹ niedoczyn-

noci tarczycy we wszystkich grupach wiekowych, równie¿ u dzie-

ci, jednak¿e najwiêksz¹ zachorowalnoæ obserwujemy pomiêdzy

45 a 65 rokiem ¿ycia. Kobiety choruj¹ 10-20-krotnie czêciej ni¿

mê¿czyni, co sugeruje udzia³ estrogenów w patogenezie tej cho-

roby (podobnie jak i w innych chorobach autoimmunologicznych).

Wed³ug ró¿nych danych epidemiologicznych w ró¿nych krajach

zapadalnoæ wynosi zwykle od 30 do 150, a niekiedy nawet 500

nowych zachorowañ na 100000 mieszkañców na rok. Mimo i¿

jawna niedoczynnoæ tarczycy spowodowana chorob¹ Hashimo-

to dotyczy ok. 0,1% do 2% populacji, a czêstoæ subklinicznej

niedoczynnoci szacuje siê nawet na 10-15%, to jednak a¿ u ok.15-

25% doros³ych kobiet i 5-10% mê¿czyzn bez objawów niedoczyn-

noci i u 30% kobiet po 70 roku ¿ycia stwierdza siê obecnoæ

wysokiego miana przeciwcia³ przeciwtarczycowych [11,21]. W

badaniach autopsyjnych nacieki limfocytarne w gruczole tarczo-

wym stwierdzane s¹ u 20-40% badanych.

Bior¹c pod uwagê etiopatogenezê autoimmunologicznego

zapalenia tarczycy nale¿y pamiêtaæ o mo¿liwoci wspó³istnienia

z innymi chorobami o pod³o¿u autoimmunologicznym [13,31,34].

Dotyczy to zarówno innych gruczo³ów dokrewnych i wówczas roz-

wija siê zespól wielogruczo³owej niedoczynnoci, jak i innych, nie

endokrynologicznych chorób z autoagresji. Zespó³ Blizzarda (Typ

1) charakteryzuje siê pocz¹tkiem w dzieciñstwie oraz wystêpo-

waniem przynajmniej dwóch zaburzeñ z triady: przewlek³a dro¿d¿y-

ca b³on luzowych i skóry, niedoczynnoæ przytarczyc, choroba

Addisona, dodatkowo mog¹ wystêpowaæ niedoczynnoæ gonad,

niedoczynnoæ tarczycy, ³ysienie (alopecia). Na zespó³ Schmidta

(Typ 2) sk³adaj¹ siê choroba Addisona, autoimmunizacyjna cho-

roba tarczycy i/lub cukrzyca typu 1 oraz hipogonadyzm hipergo-

nadotropowy, bielactwo, ³ysienie i niedokrwistoæ z³oliwa. Typ 3

to autoimmunizacyjna choroba tarczycy, inna choroba z autoagresji

np. cukrzyca typu 1, niedokrwistoæ z³oliwa, myasthenia gravis,

a tak¿e hipogonadyzm hipergonadotropowy, ³ysienie (alopecia),

bielactwo (vitiligo) oraz narz¹dowo niespecyficzne choroby auto-

immunizacyjne (np. zespó³ Sjogrena, toczeñ rumieniowaty uk³a-

dowy). Zespo³y te s¹ bardzo rzadkie, w niektórych subpopula-

cjach spotykane s¹ jednak wyranie czêciej [5,17]. Niekiedy roz-

poznanie choroby Hashimoto poprzedza wielomiesiêczne poszu-

kiwanie przyczyn niektórych chorób alergicznych czy autoimmu-

nologicznych uk³adowych.

Obraz kliniczny i naturalny przebieg choroby

Pacjenci z chorob¹ Hashimoto przez wiele miesiêcy mog¹

nie wykazywaæ ¿adnych objawów klinicznych. W pocz¹tkowym

okresie choroby mo¿e wyst¹piæ przemijaj¹ca, najczêciej ³agod-

na nadczynnoæ tarczycy, nastêpnie po krótko trwaj¹cym okresie

eutyreozy pojawia siê najczêciej postêpuj¹ca trwa³a niedoczyn-

noæ wynikaj¹ca ze zniszczenia w procesie autodestrukcji tkanki

tarczycowej. Jedynie u niewielkiego odsetka chorych dochodzi

do remisji procesu chorobowego zmniejszenia lub normalizacji

miana przeciwcia³ a niekiedy nawet do ca³kowitego ust¹pienia

choroby. Choroba rozwija siê zwykle powoli. Objawy kliniczne

nawet przez wiele lat pozostaj¹ doæ sk¹pe i mog¹ byæ nie za-

uwa¿one zarówno przez chorego jak i przez lekarza. Nadczyn-

noæ tarczycy pojawiaj¹ca siê na pocz¹tku choroby mo¿e byæ

wynikiem destrukcji tkanki tarczycowej i uwalniania hormonów do

krwi lub te¿ pojawienia siê przeciwcia³ stymuluj¹cych receptor TSH.

Zazwyczaj wymaga jedynie podawania beta - blokera, wyj¹tkowo

rzadko niewielkiej dawki leku tyreostatycznego. Bardzo rzadko

chorobie Hashimoto towarzyszy oftalmopatia obrzêkowo-nacie-

kowa i obrzêk przedgoleniowy. Niedoczynnoæ tarczycy rozpo-

znawana jest stosunkowo póno. U osób starszych objawy t³u-

maczone s¹ z mniejsz¹ aktywnoci¹ psychofizyczn¹ czy depre-

sj¹. Nieleczona choroba mo¿e prowadziæ do prze³omu hypome-

tabolicznego z obrzêkiem luzakowatym, bêd¹cego bezpored-

nim zagro¿eniem ¿ycia. Postaæ choroby z guzowatym powiêk-

szeniem gruczo³u tarczowego mo¿e stanowiæ problem diagno-

styczny ró¿nicowanie pomiêdzy zmianami ³agodnymi w prze-

biegu zapalenia i z³oliwymi (mo¿liwoæ raka zró¿nicowanego lub

ch³oniaka) [49], co nie zawsze mo¿na jednoznacznie rozstrzy-

gn¹æ na podstawie badañ obrazowych i cytologicznych. Istotnym

problemem jest podjêcie decyzji o leczeniu operacyjnym w przy-

padku znacznych rozmiarów wola i wyst¹pienia objawów ucisko-

wych.

Rozpoznanie

Rozpoznanie choroby Hashimoto ustalamy w oparciu o ba-

danie kliniczne oraz badania laboratoryjne: podwy¿szony poziom

przeciwcia³ ATPO i ATG. Niekiedy stwierdzamy równie¿ podwy¿-

szony poziom przeciwcia³ przeciw receptorowi TSH zarówno blo-

kuj¹cych jak i pobudzaj¹cych, przeciwcia³ przeciwko symportero-

wi sodowo-jodowemu oraz przeciwcia³a stymuluj¹ce wzrost tar-

czycy.

W przypadku niedoczynnoci tarczycy nieprawid³owe s¹ rów-

nie¿ badania hormonalne: podwy¿szony poziom hormonu tyre-

otropowego (TSH), obni¿ony wolnej tyroksyny (FT4), a w bardzo

zaawansowanym stadium równie¿ wolnej trójjodotyroniny (FT3).

W badaniu ultrasonograficznym tarczyca we wczesnym okresie

choroby mo¿e byæ jedynie powiêkszona nawet bez typowej obni-

¿onej echogenicznoci [56,57.] W póniejszym okresie echostruk-

tura tkanki tarczycowej jest obni¿ona, czêsto niejednorodna, z

obecnoci¹ pocz¹tkowo pojedynczych, pasmowatych, a w miarê

trwania choroby coraz liczniejszych zw³óknieñ (rycina 1). U oko³o

12% chorych widoczne s¹ zmiany ogniskowe nie badalne palpa-

cyjnie a nawet niewidoczne w badaniu scyntygraficznym. Obrysy

gruczo³u s¹ zatarte i niejednokrotnie trudne do oddzielenia od

otaczaj¹cych tkanek [43,53]. Badanie scyntygraficzne z okrele-

niem jodochwytnoci mo¿e byæ cennym badaniem komplemen-

tarnym do badania ultrasonograficznego. Typowym obrazem jest

niejednorodne gromadzenie znacznika z istotnym obni¿eniem jego

wychwytu [20], co nawet przy objawach nadczynnoci tarczycy w

pocz¹tkowym okresie choroby pozwala na odró¿nienie choroby

Hashimoto od choroby Gravesa-Basedowa.

Dla rozpoznania choroby bardzo wa¿ne jest badanie histopa-

tologiczne lub cytopatologiczne. Obraz mikroskopowy choroby

Hashimoto przedstawia rozlany proces destrukcji nab³onka tar-

Alergologia Immunologia 2007 tom 4 numer 3-4

czycy, nacieki limfocytów i komórek plazmatycznych, tworzenie

grudek ch³onnych oraz w póniejszym okresie choroby fibrobla-

stów powoduj¹cych w³óknienie o ró¿nym nasileniu. Nab³onek

pêcherzykowy ulega zanikowi i metaplazji onkocytarnej (komórki

Hurthle'a lub Askanaz'ego), koloid tarczycowy jest bardzo sk¹py.

Aspiraty uzyskane w trakcie biopsji cienkoig³owej s¹ w pocz¹tko-

wym okresie choroby bogatokomórkowe, a liczne limfocyty wy-

kazuj¹ prawid³owe ró¿nicowanie. Korzystaj¹c z bardziej nowo-

czesnych metod diagnostycznych np. mikroskopii elektronowej

czy badañ immunohistochemicznych, mo¿na uwidoczniæ z³ogi IgG

zdeponowane wzd³u¿ b³ony podstawnej, a tak¿e zidentyfikowaæ

ró¿ne podtypy limfocytów a nawet cytokin w obrêbie tkanki tar-

czycy objêtej procesem chorobowym [19,23 ].

W diagnostyce ró¿nicowej nale¿y uwzglêdniæ: rozrost guzko-

wy, wole m³odzieñcze, wole koloidowe, zró¿nicowanego raka tar-

czycy, raka drobnokomórkowego i ch³oniaka. Niejednokrotnie dla

w³aciwego rozpoznania histopatologicznego konieczne s¹ ba-

dania molekularne [49]. Choroba Hashimoto predysponuje do

powstania nowotworów tarczycy stwierdzane s¹ one u 13- 30%

chorych. Najczêciej wystêpuje rak brodawkowaty [10,21] oraz

pierwotny ch³oniak tarczycy z komórek B najczêstszy: (50%

wszystkich przypadków ch³oniaka tarczycy), typu MALT 12%

[50,51]. Niekiedy pocz¹tek choroby Hashimoto mo¿e przebiegaæ

z umiarkowan¹ lub ³agodn¹ nadczynnoci¹ tarczycy bêd¹c¹ na-

stêpstwem destrukcji tyreocytów i przedostania siê hormonów

tarczycy do krwi. Nale¿y wówczas w diagnostyce ró¿nicowej

uwzglêdniæ tak¿e chorobê Gravesa-Basedowa. Bardzo rzadko

mo¿e wyst¹piæ mieszana postaæ zapalenia tarczycy: podostrego

i przewlek³ego typu Hashimoto. W tym przypadku rozstrzygaj¹ce

jest poza klinicznymi objawami oznaczenie miana przeciwcia³ prze-

ciwtarczycowych i badanie cytologiczne bioptatu tarczycy.

odsetek populacji z podwy¿szonym mianem przeciwcia³ nie roz-

wija objawów chorobowych, co spowodowane jest dzia³aniem

mechanizmów tolerancji centralnej i obwodowej [9,28].

Cytotoksyczny antygen 4 limfocytów T (CTLA-4) jest cz¹stk¹

obecn¹ na limfocytach T, która pe³ni istotn¹ rolê w negatywnej

regulacji odpowiedzi immunologicznej aktywowanej przez anty-

gen. Polimorfizm genu CTLA-4 jest uwa¿any za istotny czynnik

genetyczny predysponuj¹cy do rozwoju autoimmunologicznego

zapalenia tarczycy [25,27,45,47].

Rola czynników rodowiskowych

Sporód czynników zewnêtrznych rodowiskowych pewn¹

rolê w patogenezie autoimmunologicznego zapalenia tarczycy

mo¿e odgrywaæ palenie papierosów, infekcje wirusowe, nadmiar

jodu, a w ostatnich latach zwraca siê równie¿ uwagê na niedobór

selenu. Niektóre leki np. Amiodaron, sole litu, interferon alfa, czyn-

nik wzrostowy granulocytów, interleukina 2 mog¹ promowaæ

pojawianie siê przeciwcia³ przeciwtarczycowych u osób wczeniej

zdrowych, ale odgrywaj¹ równie¿ rolê w ujawnianiu niedoczynno-

ci tarczycy i nasileniu procesu autoimmunologicznego u cho-

rych z wczeniejsz¹ obecnoci¹ ATPO i ATG [2,7,14,55]. Interfe-

ron alfa powszechnie stosowany w leczeniu wirusowego zapale-

nia w¹troby u ok. 10-15% pacjentów powoduje niedoczynnoæ

tarczycy poprzez dzia³anie cytotoksyczne, hamowanie limfocy-

tów pomocniczych typu 2 (Th2) i wzmacnianie odpowiedzi immu-

nologicznej limfocytów pomocniczych typu 1(Th1) [52].Obserwo-

wano tak¿e powstanie autoimmunologicznego zapalenia tarczy-

cy u chorych leczonych z powodu infekcji HIV wysokoaktywnymi

lekami przeciw retrowirusom. Ekspozycja na napromienianie ze-

wnêtrzne (zarówno w celach terapeutycznych jak i przypadkowe)

lub leczenie jodem radioaktywnym zwiêksza ryzyko autoimmu-

nologicznego zapalenia tarczycy prowadz¹cej do niedoczynno-

ci tarczycy [39].

Rola uk³adu immunologicznego w rozwoju choroby

Po raz pierwszy na mo¿liwoæ nieprawid³owego funkcjono-

wania uk³adu immunologicznego w chorobie Hashimoto przeja-

wiaj¹c¹ siê podwy¿szonym poziomem gamma globulin w surowi-

cy zwróci³ Fromm i wsp. [15]. W 1956 roku ustalono autoimmuno-

logiczne t³o choroby. Peter Campbell, Deborah Doniach i Ivan Roitt,

odkryli u chorych z chorob¹ Hashimoto przeciwcia³a przeciwko

tyreoglobulinie co potwierdza³o ich zwi¹zek przyczynowy z t¹ cho-

rob¹ [8]. Istot¹ autoimmunologicznego zapalenia tarczycy jest

utrata tolerancji na w³asne antygeny tkankowe.

W patogenezie choroby Hashimoto kluczow¹ rolê odgrywaj¹

zaburzenia odpowiedzi immunologicznej. Pojawiaj¹ siê w wyso-

kim mianie przeciwcia³a przeciw tyreoglobulinie i przeciwko tyre-

operoksydazie, jakkolwiek wykrywane s¹ równie¿ przeciwcia³a

przeciwko receptorowi TSH. Przeciwcia³a te same staj¹ siê czyn-

nikami cytotoksycznymi lub aktywatorami limfocytów T cytotok-

sycznych. Zjawiska immunologiczne zale¿¹ g³ównie od limfocy-

tów Th1, a zwiêkszona aktywnoæ cytotoksycznych limfocytów T

odpowiada za niszczenie komórek pêcherzykowych tarczycy.

Oprócz zwiêkszenia aktywnoci limfocytów cytotoksycznych T w

zapaleniu autoimmunologicznym tarczycy dochodzi do zaburze-

nie funkcji subpopulacji regulatorowych limfocytów T oraz zwiêk-

sza siê iloæ komórek plazmatycznych. Skutkiem zaburzonej ak-

tywnoci limfocytów jest zwiêkszenie wydzielania cytokin proza-

palnych:IL-2, IL-6, czynnika martwicy nowotworów (TNF)-alpha,

interferonu (IFN)-gamma i zmniejszenie cytokin odpowiedzialnych

za immunotolerancjê: interleukiny 4,5 i 10 (IL-4, IL-5, IL-10).

Nasilenie apoptozy komórek nab³onka tarczycy spowodowane

wzmo¿on¹ aktywnoci¹ cytokin prozapalnych prowadzi do zabu-

rzenia funkcji tarczycy [26,27].

Poporodowe zapalenie tarczycy.

Jednym z wariantów choroby Hashimoto jest poprorodowe,

zapalenie tarczycy, które zas³uguje na szczególn¹ uwagê. Po raz

pierwszy opisa³ je w 1948 roku H.E.W. Roberton jako zespó³ cho-

robowy z objawami niedoczynnoci tarczycy wystêpuj¹cy u ko-

biet po porodzie [46]. Pojawia siê u ok. 5-10% kobiet po zakoñ-

czonej ci¹¿y i przebytym porodzie, jakkolwiek opisywano równie¿

ten zespó³ u kobiet po poronieniu. Najwa¿niejszym czynnikiem

ryzyka wydaje siê byæ obecnoæ ATPO, jakkolwiek u po³owy ko-

biet z dodatnim wynikiem ATPO zaburzenia hormonalne po poro-

dzie nie wystêpuj¹. Co wiêcej, opisywane s¹ przypadki poporo-

dowego zapalenia tarczycy bez tych przeciwcia³. Bardzo istot-

nym czynnikiem ryzyka jest przebycie poporodowego zapalenia

tarczycy w poprzedniej ci¹¿y po raz kolejny wystêpuje a¿ u 70%

kobiet, oraz cukrzyca typu 1 poporodowe zapalenie tarczycy

wystêpuje u ok. 25% chorych [29].

Poporodowe zapalenie tarczycy mo¿e przebiegaæ zwykle jako

przejciowa sama nadczynnoæ tarczycy (u ok. 20% kobiet), lub

jako choroba dwufazowa: nadczynnoæ (trwaj¹ca zwykle 1-2 mie-

siêcy) przechodz¹ca w eutyreozê, a nastêpnie w niedoczynnoæ

tarczycy trwaj¹c¹ 4-6miesiêcy. U ok. 1/3 kobiet niedoczynnoæ

tarczycy jest jednak trwa³a i wymaga przewlek³ego leczenia sub-

stytucyjnego.

W rozpoznaniu ró¿nicowym nale¿y braæ pod uwagê chorobê

Graves-Basedowa w fazie nadczynnoci czynnikiem ró¿nicuj¹-

cym jest stwierdzenie obecnoci przeciwcia³ przeciwko recepto-

rowi TSH oraz nie zwi¹zan¹ z ci¹¿¹ chorobê Hashimoto, w której

zarówno objawy jak i wyniki badañ laboratoryjnych s¹ praktycz-

nie takie same.

U przewa¿aj¹cej wiêkszoci kobiet wystêpuj¹ przeciwcia³a

ATPO oraz ATG. W badaniu histopatologicznym tarczycy widoczne

s¹ nacieki limfocytarne podobne do zapalenia tarczycy typu Ha-

shimoto. Haplotyp HLA jest podobny do stwierdzanego u chorych

z chorob¹ Hashimoto lub chorob¹ Graves-Basedowa. W poporo-

dowym zapaleniu tarczycy wzrasta stê¿enie immunoglobulin bio-

r¹cych udzia³ w aktywacji uk³adu dope³niacza w podklasach IgG1,

IgG2 i IgG3, natomiast nie stwierdza siê zwiêkszenia IgG4. Ist-

niej¹ pewne sugestie, ¿e aktywacja dope³niacza pod wp³ywem

przeciwcia³ odpowiedzialna jest za proces uszkadzania tarczycy

[38,42].

Uwarunkowania genetyczne

Znamiennie czêstsze wystêpowanie choroby Hashimoto w

niektórych rodzinach od dawna sugrerowa³o udzia³ czynników

dziedzicznych [4]. A¿ u 50% krewnych I stopnia pacjentów z cho-

rob¹ Hashimoto mo¿na stwierdziæ obecnoæ podwy¿szonego stê-

¿enia w surowicy przeciwcia³ przeciwtarczycowych.

Stwierdzono zwi¹zek obecnoci genów HLA-DR5, HLA-DR3,

HLA-DQw7, HLA-DQA1, DQB1 i DR3/DRL u osób rasy kauka-

skiej oraz HLA-DRw53 i HLA-DR9 u osób pochodzenia azjatyc-

kiego z wystêpowaniem choroby Hashimoto.

Rodzinne wystêpowanie HLADR-5 zwiêksza trzykrotnie ryzy-

ko wyst¹pienia autoimmunologicznej choroby tarczycy. Pewien

E. Przybylik-Mazurek i wsp.

ków sk¹poobjawowa niedoczynnoæ przechodzi w niedoczyn-

noæ pe³noobjawow¹, a wczeniejsze w³¹czenie leczenia pozwala

na obni¿enie poziomu lipidów i poprawê jakoci ¿ycia chorego.

Nieleczona niedoczynnoæ tarczycy mo¿e przy zaistnieniu

dodatkowych czynników stresowych np. uraz, infekcja, niewydol-

noæ serca prowadziæ do stanu zagro¿enia ¿ycia prze³omu hi-

pometabolicznego. Wymaga on prowadzenia chorego w oddzia-

le intensywnejterapii. Niezale¿nie od koniecznoci leczenia bez-

poredniej przyczyny nag³ego pogorszenia stanu chorego pacjenci

wymagaj¹ cis³ego monitorowania, uzupe³niania niedoboru elek-

trolitów, glukozy, opanowania hypotermii a niekiedy równie¿ le-

czenia zaburzeñ oddychania. Zalecana dawka lewoskrêtnej ty-

roksyny powinna obni¿aæ poziom TSH w surowicy do wartoci

prawid³owych w dolnym zakresie normy tj. od 0,3 do 1,0 uj/ml.

Zazwyczaj w przeliczeniu na kg ciê¿aru cia³a wynosi ok. 1-2 ug/

kg c.c/dobê, co stanowi ok. 75 do 150, a wyj¹tkowo rzadko 200ug/

dobê. W leczeniu ciê¿kich postaci niedoczynnoci i obrzêku lu-

zakowatego dawki te mog¹ siêgaæ nawet 1000 ug/ dobê. Zazwy-

czaj pocz¹tkowa dawka jest ni¿sza i wynosi 25-50 ug/dobê w za-

le¿noci od stanu klinicznego i ewentualnego wspó³istnienia

innych chorób zw³aszcza uk³adu sercowo-naczyniowego. U ok.

20% pacjentów leczonych substytucyjnie z powodu niedoczyn-

noci tarczycy w przebiegu choroby Hashimoto po pewnym cza-

sie mo¿na dawkê zmniejszyæ, a nawet odstawiæ leczenie. Remi-

sja niedoczynnoci tarczycy wi¹¿e siê ze zmniejszeniem produk-

cji przeciwcia³ cytotoksycznych oraz modulacj¹ przeciwcia³ prze-

ciwtarczycowych i jest mo¿liwa raczej u chorych z wolem ni¿ z

zanikow¹ postaci¹ choroby.

Zastosowanie hormonów tarczycy przez okres kilku- kilkuna-

stu miesiêcy w postaci tyroksyny lewoskrêtnej czêsto powoduje

zmniejszenie rozmiarów wola. Dotyczy to zw³aszcza osób m³o-

dych, u których zastosowanie hormonów tarczycy daje zadowa-

laj¹ce efekty ju¿ po kilku tygodniach. U osób starszych poprawa

nastêpuje stopniowo i znacznie wolniej [1,35,40]. W przypadku

zmian trwaj¹cych d³u¿ej, zw³aszcza wówczas, gdy przewa¿a

zw³óknienie, regresja zmian nie jest mo¿liwa. W ostatnich latach

ukaza³y siê doniesienia sugeruj¹ce celowoæ profilaktycznego

stosowania preparatów tyroksyny zwykle w niewielkich dawkach

przez okres kilkunastu miesiêcy maj¹ce na celu zmniejszenie

wielkoci gruczo³u tarczowego oraz obni¿enie poziomu przeciw-

cia³ przeciwtarczycowych anty TPO jak równie¿ populacji tar-

czycowych limfocytów B [1,40].

W trakcie leczenia substytucyjnego lewoskrêtn¹ tyroksyn¹ i

równoczesnego stosowania innych leków nale¿y pamiêtaæ, ¿e

niektóre z nich np. leki obni¿aj¹ce poziom cholesterolu, prepara-

ty ¿elaza, sukralfat, karbamazepina, fenytoina, niektóre niestery-

dowe leki przeciwzapalne hamuj¹ wch³anianie tyroksyny co wi¹-

¿e siê z koniecznoci¹ zachowania odstêpu czasowego w przyj-

mowaniu tych preparatów, a niekiedy zwiêkszenia dawki. Zwiêk-

szenia dawki zwykle o 1/3 wymagaj¹ kobiety w ci¹¿y. Podobny

wp³yw mo¿e mieæ dieta z nadmiern¹ zawartoci¹ b³onnika oraz

zespó³ upoledzonego wch³aniania. Zmniejszenia dawki wyma-

gaj¹ osoby w zaawansowanym wieku, stosuj¹cy leczenie andro-

genami, a tak¿e chorzy, u których pojawiaj¹ siê przeciwcia³a sty-

muluj¹ce tarczycê.

W wyj¹tkowych sytuacjach klinicznych w leczeniu zw³aszcza

na pocz¹tku choroby stosujemy trójjodotyroninê lub z³o¿one pre-

paraty tyroksyny i trójjodotyroniny. Ten sposób leczenia pozwala

na szybsze dzia³anie hormonu, który nie wymaga ju¿ dejodynacji.

Nale¿y jednak pamiêtaæ o mo¿liwoci wiêkszych objawów bocz-

nych ze strony uk³adu kr¹¿enia ni¿ podczas leczenia czterojodo-

tyronin¹.

Mimo ewidentnego t³a autoimmunologicznego choroba Ha-

shimoto nie jest wskazaniem do stosowania immunosupresji.

Zastosowanie glikokortykoidów podobnie jak i innych leków im-

munosupresyjnych [6,22] powoduje co prawda zahamowanie pro-

cesu autoimmunologicznego: ust¹pienie objawów klinicznych i

obni¿enie miana przeciwcia³ przeciwtarczycowych, jednak¿e po

odstawieniu leków aktywnoæ choroby wraca do stanu wyjcio-

wego. Ponadto uboczne dzia³anie tych leków przewy¿sza korzy-

ci p³yn¹ce z ich stosowania. Jedynym uzasadnieniem ich stoso-

wania jest zagra¿aj¹cy prze³om hypometaboliczny z obrzêkiem

luzakowatym, w którym oprócz hormonów tarczycy i korygowa-

nia zaburzeñ wodno- elektrolitowych konieczne jest stosowanie

glikokortykoidów, poniewa¿ tyroksyna prowadzi do przyspiesze-

prawy p³at lewy p³at

Rycina 1

Obraz ultrasonograficzny autoimmunologicznego zapalenia

tarczycy. Zmniejszenie rozmiarów obu p³atów, obni¿ona

echostruktura tkanki tarczycowej.

Ultrasonography of autoimmune thyroiditis. Small size of both

lobes, diminished echogenity of thyroid tissue.

Zmiany immunologiczne wystêpuj¹ce w ci¹¿y i po porodzie

zabezpieczaj¹ p³ód z antygenami ojca przed odrzuceniem. W lim-

focytach T pomocniczych (Th) matki nastêpuje przesuniêcie z Th1

( potencjalne dzia³anie cytotoksyczne i cytolityczne z udzia³em

interferonu gamma i lnterleukiny IL-2) w kierunku Th2 (wzglêdna

tolerancja i supresja immunologiczna zale¿na od IL-4, IL-5 i IL-

10) [55]. Takie przesuniêcie jest spowodowane w ci¹¿y dzia³a-

niem zwiêkszonych iloci glikokortykoidów, katecholamin, wita-

miny D 3 , estrogenów i progesteronu. W ostatnich latach pojawi³y

siê równie¿ w pimiennictwie doniesienia o roli czynnika wzrostu

guza beta1 (TGF beta1) i leptyny w immunomodulacji zachodz¹-

cej w poporodowym zapaleniu tarczycy [3,33].

Zmiany immunologiczne wystêpuj¹ce u kobiet w ci¹¿y ulega-

j¹ zwykle normalizacji w ci¹gu roku po porodzie. Za ujawnienie

siê poporodowego zapalenia tarczycy odpowiedzialne s¹: mikro-

chimeryzm p³odowy, zmiany dotycz¹ce aktywacji limfocytów T oraz

przesuniêcie z Th2 w kierunku Th1.

Mikrochimeryzm polega na przenikaniu komórek p³odowych

do kr¹¿enia matki. Komórki te, pozostaj¹ce w tkankach matki

zw³aszcza objêtych procesem autoimmunologicznym mog¹ ini-

cjowaæ lub nasilaæ reakcje immunologiczne przeciwko matczy-

nym antygenom tarczycowym ( podobnie jak w reakcji przeszczepu

przeciwko gospodarzowi) co staje siê mo¿liwe po porodzie, gdy

ustêpuje naturalna immunosupresja typowa dla ci¹¿y [3].

Leczenie

Wielu pacjentów z chorob¹ Hashimoto nie wymaga leczenia,

je¿eli tarczyca ma niewielkie rozmiary, a wartoci TSH oraz FT4

s¹ prawid³owe. Zalecane jest wówczas jedynie monitorowanie

chorego, poniewa¿ choroba przez wiele lat mo¿e pozostaæ w sta-

nie stabilnym.

Leczenie farmakologiczne wskazane jest w przypadku jawnej

klinicznie niedoczynnoci tarczycy z podwy¿szonym poziomem

TSH i obni¿onym fT4. W przypadku powiêkszenia tarczycy nie-

kiedy z objawami uciskowymi, zalecana jest terapia supresyjna

preparatami tyroksyny nawet, jeli funkcja hormonalna jeszcze

nie zosta³a zaburzona.

Istniej¹ pewne rozbie¿noci dotycz¹ce wskazañ do leczenia

farmakologicznego chorych z subkliniczn¹ niedoczynnoci¹ tar-

czycy. Czêæ specjalistów wprowadza leczenie dopiero u osób z

wartociami TSH powy¿ej 10Uj/ml, z nieprawid³owym profilem li-

pidów. W przypadku chorych z subkliniczn¹ niedoczynnoci¹ tar-

czycy: z prawid³owymi wartociami FT4 oraz podwy¿szonymi TSH

mieszcz¹cym siê w granicach pomiêdzy 5 mIU/L a 10 mIU/L de-

cyzja o wprowadzeniu leczenia mo¿e byæ ustalana indywidualnie

w zale¿noci od stanu chorego i wspó³istnienia innych chorób.

Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e praktycznie w wiêkszoci przypad-

Alergologia Immunologia 2007 tom 4 numer 3-4

nia metabolizmu i zwiêkszenia zapotrzebowania na kortizol.

Badania nad rol¹ pierwiastków ladowych wykaza³y i¿ selen

pe³ni ró¿ne funkcje w organizmie. Przede wszystkim konieczny

jest do syntezy enzymów antyoksydacyjnych, zapobiegaj¹cych

uszkodzeniu komórek.

Niedobór tego pierwiastka w diecie przyczynia siê w pewnym

stopniu do szeregu zaburzeñ o pod³o¿u autoimmunologicznym,

poniewa¿ selen wp³ywa na pewne enzymy istotne dla systemu

immunologicznego.

Najistotniejszym ród³em selenu s¹ g³ównie produkty rolin-

ne zw³aszcza warzywa, zbo¿a, ryby, owoce morza, jaja, drób i

podroby [30,41,44, 54].

W ostatnich latach coraz czêciej zwraca siê uwagê na wp³yw

suplementacji preparatami selenu na przebieg chorób tarczycy

na tle autoimmunologicznym. Zw³aszcza w pocz¹tkowym okresie

choroby, byæ mo¿e poprzez zmniejszenie stê¿enia wolnych rod-

ników mo¿na osi¹gn¹æ remisjê objawów.

Przeprowadzane w ostatnich latach badania wykaza³y korzyst-

ny wp³yw leczenia selenem nawet przez okres kilku- kilkunastu

tygodni na znamienne statystycznie obni¿enie poziomu przeciw-

cia³ przeciw tyreoperoksydazie u chorych z autoimmunologicz-

nymi chorobami tarczycy [16,32,36].

Nale¿y jednak pamiêtaæ nie tylko o korzyciach stosowania

preparatów selenu, ale równie¿ o ryzyku wyst¹pienia objawów

ubocznych przy niekontrolowanej suplementacji [48].

chloroquine on goiter and antibody titer in chronic thyroiditis. Metabolism 1968;

17: 317.

23. Iwatani Y, Hidaka Y, Matsuzuka F, KumaK, Amino N. Intrathyroid lymphocyte

subsets, including unusual CD4+ CD8+ cells and CD31oTCR alpha beta lo/-

CD4-CD8- cells in autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol 1993; 93:

430-6.

24. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM. Endocrinology and estima-

tion burden of seleced autoimmune diseases in the United States. Clin Immunol

Immunopathol 1997; 84: 223-43.,

25. Kavoura FK, Akamizu T, AwataT, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, Ghaderi

A, Gough SC, Hiromatsu Y, Ploski R, Wang PW, Ban Y, Bednarczuk T,

Christiakova EI, Choim M, Heward JM, Hiratani H, Juo SH,Karabon L,

Katayama S, Kurihara S, Liu RT,Miyake I, Omrani GH, Pawlak E, Taniyama

M, Tozaki T, Ioanidis JP. Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene

polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis. J Clin

Endocrinol Metab. 2007; 92: 3162-70.

26. Kotani T, Aratake Y, Hirai K, Fukazawa Y, Sato H, Ohtaki S. Apoptosis in

thyroid tissue from patients with Hashimoto's thyroiditis. Autoimmunity 1995; 20:

231-6.

27. Kucharska A, Górska E, Popko K, W¹sik M, Rymkiewicz- Kluczynska B.

Ekspresja powierzchniowego antygenu CD 152 (CTLA-4) limfocytów

obwodowych u dzieci z chorob¹ Hashimoto. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany

Materii Wieku Rozw. 2006; 12: 167-70.

28. Kucharska A, Winiewska A, Rymkiewicz-Kluczyñska B. Wystêpowanie

polimorfizmu w pozycji 49 eksonie 1 genu CTLA-4 u dzieci z chorob¹ Hashimoto.

Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2006; 12: 163-166.

29. Lazarus JH, Hall R, Othman S,Parkes AB,Richards CJ, Harris B. The clinical

spectrum of postpartum thyroid disease. Q J Med 1996; 89: 429-35.

30. Lyons GH, Genc Y, Stangoulis JC, Palmer LT, Graham RD. Selenium distri-

bution in wheat grain, and the effect of postharvest processing on wheat sele-

nium content. Biol Trace Elem Res 2005; 103: 155-68.

31. Marron MP, Raffel JL, Garchon H-J, et al. Insulin-dependent diabetes mellitus

(IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups. Hum

Mol Genet. 1997; 6: 1275-82.

32. Mazokopakis EE, Papadakis JA, Papadomanolaki MG, Batistakis AG,

Giannakopoulos TG, Protopapadakis EE, Ganotakis ES. Effects of 12 months

treatment with L-selenomethionine on serum anti-TPO Levels in Patients with

Hashimoto's thyroiditis.Thyroid 2007; 17: 609-12.

33. Mazziotti G, Parkes AB, Lage M, Premawardhana LDKE, Casanueva FF,

Lazarus JH. High leptin levels in women developing postpartum thyroiditis. Clin

Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 208-13.

34. Mc Alpine JK, Thomson JE. Myasthenia gravis and Schmidt syndrome. Postgrad

Med J 1988, 64: 787-8.

35. Mc Conahey W.M. Woolner L.B., Black B.M., Keating F.R, Jr. Effect of desic-

cated thyroid in lymphocytic (Hashimoto) thyroiditis. J.Clin.Endocrinol Metab 1959;

19: 45-52.

36. Negro R, Greco G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazi D, Hassan H. The influ-

ence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant

women with thyroid peroxydase autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2007;

92: 1263-8.

37. Nielsen CH, Hegediis L, Rieneck K, Moeller AC, Leslie RG, Bendtzen K.

Production of interleukin (IL)-5 and IL-10 accompanies T helper cell type 1 (Th1)

cytokine responses to a major thyroid self-antigen, thyroglobulin, in health and

autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol 2007; 147: 287-95.

38. Okosieme OE, Parkes AB, McCullough B, Doukidis D, Morgan BP, Richards

CJ, Lazarus JH. Complement activationin postpartum thyroiditis. QJ Med 2002;

95: 1-7.

39. Pacini , Vorontsova T, Molinaro E, Shavarova E, Agate L, Kuschinskaya E,

Elisei R, Demidchik EP, Pinchera. Thyroid consequences of the Chernobyl

nuclear accident. Acta Paediatr Suppl. 1999; 88: 23-7.

40. Padberg S, Heller K, Usadel KH, Schumm-Draeger PM. One - year prophy-

lactic treatment of euthyroid Hashimoto's thyroiditis patients with levothyroxine:

Is there a benefit? Thyroid . 2001; 11: 249-255.

41. Pappa EC, Pappas AC, Surai PF. Selenium content in selected foods from the

Greek market and estimation of the daily intake. Sci Total Environ 2006;372:100-

42. Parkes AB, Adams H, Othman S, Hall R, John R, Lazarus JH. The role of

complement in the pathogenesis of postpartum thyroiditis; ultrasound

echogenicity and the degree of complement induced thyroid damage. Thyroid

1996; 6: 177-182.

43. Pedersen OM, AardalNP, Larsen TB, Varhaug JE, Myking O, Vik-Mo H. The

value of ultrasonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid 2000;

10: 251-9.

44. Pedrero Z, Madrid Y, Camara C. Selenium species bioaccessibility in enriched

radish (Raphanus sativus): a potential dietary source of selenium. J Agric Food

Chem 2006; 54: 2412-7.

45. Petrone A, Giorgi G, Mesturino CA, Capizzi M, Cascino I, Nistico L, Osborn J,

Di Mario U, Buzetti R. Association of DRB1*04-DQB1*0301 haplotype and lack

of association of two polymorphic sites at CTLA-4 gene with Hashimoto's thy-

roiditis in an Italian population. Thyroid. 2001;11:171-5.

46. Roberton HEW. Lassitude, coldness and hair changes following pregnancy and

their response to treatment with thyroid extract. Br Med J 1948; 93: 2275-76.

47. Saverino D, Brizzolara R, Simone R, Chiappori A, Milintenda-Floriani F, Pesce

G, Bagnasco M. Soluble CTLA-4 in autoimmune thyroid diseases: relationship

with clinical status and possible role in the immune response dysregulation. Clin

Immunol. 2007; 123: 190-8.

48. Schomburg L, Koeherle J. Selenium: benefits and risks. MMW Fortschr Med

2007; 149: 34-6.

Pimiennictwo

1. Aksoy DY, Kerimoglu U, Okur H, CanpinarH, Karaagagoglu E,Yetgin S, Kansu

E, Gedlik O. Effects of prophylactic thyroid hormone replacement in euthyroid

Hashimoto thyroiditis Endocr J 2005; 52: 337-43.

2. Alexander J. Selenium. Novartis Found Symp. 2007; 282: 143-9.

3. Ando T, Davies TF. Postpartum autoimmune thyroid disease: he potential role of

microchimerism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2965-71.

4. Ban Y, Tomer Y. Genetic susceptibility in thyroid autoimmunity. Pediatr Endocrinol

Rev. 2005; 3: 20-32.

5. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS).

Acta Bio Medica 2003, 74: 9-33.

6. Blizzard RM, Hung M, Chandler RW, Aceto T Jr, Kyle M, Winship T.

Hashimoto'sthyroiditis. Clinical and laboratory response to prolonged cortisone

therapy. N Engl J Med 1963; 267: 1015.

7. Bogazzi F, Bartalena L, Dell'Unto E, Tomisiti L, Rossi G, Pepe P, Tanda

ML,Grasso L, Macchia E, Aghini- Lombardi F, Pinchera A, Martino E. Pro-

portion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed

over a 27-year period in Italy.Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67: 533-7.

8. Campbell PN, Doniach D, Hudson RV, Roitt IM. Auto- antibodies in Hashimoto's

thyroiditis ( lymphadenoid goiter). Lancet 1956; 2: 820-1.

9. Chen RH, Chang CT,Chen WC, Tsai CH, Tsai FJ. Proinflammatory cytokine

gene polymorphisms among Hashimoto's thyroiditis patients. J Clin Lab Anal

2006; 20: 260-5.

10. Cipiola C, Sandonato L, Graceffa G, Fricano S, Torcivia A, Vieni S, Latteri S,

Latteri MA. Hashimoto thyroiditis with papillary thyroid carcinoma. Am Surg. 2005;

71: 874-8.

11. Cooper GS, Stroehla BC. The epidemiology of autoimmune diseases.

Autoimmun Rev. 2003; 2: 119-25.

12. Curry AE, Vogel I, Skostrand K, Drews C, Schendel DE, Flanders WD,

Hougard DM, Thorsen P. Maternal plasma cytokines in early- and mid-gesta-

tion of normal human pregnancy and their association with maternal factors. J

Reprod Immunol 2007 Aug 8; [Epub ahead of print].

13. Danieli MG, Rosetti L, Fraticelli P et al. Autoimmune thyroid diseases in pa-

tients with undifferentiated connective tissue disease. Clin Rheumatol 2000, 19:

42-6.

14. Fountoulakis S, Philippou G, Tsatsoulis A. The role of iodine in the evolution

of thyroid disease in Greece: from endemic goiter to thyroid autoimmunity. Hor-

mones (Athens) 2007; 6: 25-35.

15. Fromm GA, Lascano EF, Burr GE, Escalenta D. Tiroiditis cronica inespecifica.

Rev Assoc Med Arg 1953, 67:162

16. Gartner R, Gasnier BC. Selenium in the treatment of autoimmune thyroiditis.

Biofactors. 2003; 19: 165-70.

17. George S., Eisenbarth MD, Peter AG. Autoimmune Polyendocrine Syndromes.

N Engl J Med 2004; 20: 2068-2079.

18. Hashimoto H. Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse

(Struma lymphomatosa). Archiv für Klinische Chirurgie 1912; 97: 219-248.

19. Heuer M, August G, Ode-Hakim S, Scherbaum WA. Different cytokine mRNA

profiles in Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis and nonautoimmune thyroid

disorders determined by quantitative reverse transcriptase polymerase chain

reaction (RT- PCR). Thyroid 1996; 6: 97-106.

20. Intenzo CM, Capuzzi DM, Jabbour S, Kim SM, de Papp AE. Scintigraphic

features of autoimmune thyroiditis. Radiographics 2001; 21: 957-64.

21. Intidhar Labidi S, Chaabouni AM, Kraiem T, Attia N, Gritli S, May A, Ben

Slimane F. Thyroid carcinoma and Hashimoto thyroiditis. Ann Otolaryngol Chir

Cerviofac 2006; 123: 175-8.

22. Ito S, Tamura T, Nishikawa M. Effects of desiccated thyroid, prednisolone and

E. Przybylik-Mazurek i wsp.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika:

Niedoczynnoæ tarczycy na tle autoimmunologicznym.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika:

Niedoczynnoæ tarczycy na tle autoimmunologicznym.pdf