Typy_mutacji__genetyka_populacyjna.pdf

Typy mutacji, genetyka populacyjna

Anna Wawrocka

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu

Û Zmiany normalnej sekwencji DNA organizmu, spowodowane błħdami w

replikacji DNA ( mutacje spontaniczne ) lub działaniem czynników chemicznych

i fizycznych ( mutacje indukowane ).

Û ZachodzĢ w zygocie, płodzie, komórkach somatycznych i rozrodczych w ciĢgu

całego Ňycia.

Û Mutacje w komórkach somatycznych nie sĢ przekazywane potomstwu, w

odróŇnieniu od mutacji w komórkach rozrodczych, które mogĢ zostaę

potomstwu przekazane.

Û Mutacje somatyczne odgrywajĢ duŇĢ role w rozwoju nowotworów u ludzi

Û Mutacje w komórkach rozrodczych mogĢ byę odziedziczone lub powstaę de

novo w procesie oogenezy lub spermatogenezy.

Û IstniejĢ systemy naprawy DNA:

- naprawa bezpoĻrednia

- naprawa z wycinaniem zasad

- naprawa z wycinaniem nukleotydów

- naprawa rekombinacyjna

Mutacje spontaniczne :

- błħdy replikacyjne

- poĻlizg replikacyjny

- powstawanie struktur trzecio- i czwartorzħdowych

Mutacje indukowane :

¦ mutageny chemiczne:

- wprowadzenie analogu zasady w miejscu wystħpowania prawidłowej

zasady w DNA

- czynniki deaminujĢce zasady w helisie DNA

- czynniki alkilujĢce – wprowadzajĢ dodatkowe grupy alkilowe lub

arylowe w nukleotydach

- czynniki interkalujĢce – płaskie czĢsteczki wnikajĢce pomiħdzy pary

zasad w podwójnej helisie; najczħĻciej mutacje typu insercji.

¦ Mutageny fizyczne:

- promieniowanie jonizujace

- promieniowanie ultrafioletowe(UV)

- ciepło

Rodzaje mutacji:

- duŇe rearanŇacje genowe

- mutacje punktowe

- mutacje transkrypcyjne

- mutacje translacyjne

- mutacje RNA

- mutacje dynamiczne

- negatywne mutacje dominujĢce

1. DuŇe rearanŇacje genowe:

- delecje – utrata czħĻci sekwencji DNA (alfa-talasemia, niedobór

hormonu wzrostu, rodzinna hipercholesterolemia, dystrofia miħĻniowa

Duchenne’a)

- duplikacje – powielenie sekwencji DNA (rodzinna hipercholesterolemia,

dystrofia miħĻniowa Duchenne’a)

- insercje – wbudowanie dodatkowej sekwencji DNA (hemofilia,

neurofibromatoza)

Dystrofia mi ħĻ niowa Duchenne’a

objawy:

- poczĢtek choroby w wieku 3-8 lat

- utrata siły miħĻniowej

- pseudo-hipertrofia miħĻni łydek (łydki gnoma)

- hiperlordoza lħdŅwiowa

- objaw Gowera – problem ze zmianĢ pozycji siedzĢcej na stojĢcĢ

Gen dystrofiny:

- znajduje siħ na ramieniu chromosomu X (chorujĢ chłopcy, którzy

otrzymujĢ zmutowany gen od zdrowych matek nosicielek)

- gen posiada 79 egzonów

- transkrypt ma długoĻę 14 kpz

- mutacje: w 60% delecja zmieniajĢca ramkħ odczytu, w rezultacie jest

brak białka o prawidłowej funkcji, natomiast w 5% jest duplikacja

jednego lub kilku egzonów. MogĢ równieŇ wystħpowaę mutacje

punktowe.

2. Mutacje punktowe:

Najczħstsze mutacje w genomie ludzkim

Typy: insercje, delecje, tranzycje (zastĢpienie zasady purynowej innĢ zasadĢ

purynowĢ lub pirymidynowej innĢ pirymidynowĢ), transwersje (zastĢpienie puryny

pirymidynĢ lub odwrotnie)

Efekt:

- mutacje missens (zmiany sensu) –zmiana nukleotydu w pierwszej lub

drugiej pozycji kodonu powoduje zmianħ kodowanego przez triplet

aminokwasu. Zmienia siħ aminokwas w białku

- mutacje neutralne (ciche) – nie powodujĢ zmiany kodowanego

aminokwasu, poniewaŇ zmiana nukleotydu nastħpuje w trzeciej pozycji

tripletu lub teŇ mutacja nie dotyczy sekwencji kodujĢcych lub z nimi

zwiĢzanych.

- typu stop kodon (nonsense), powodujĢce przesuniħcie ramki odczytu

(frameshift mutation)

Rodzinna Hipercholesterolemia

- Defekt w genie receptora dla lipoprotein o niskiej għstoĻci (LDL)

- Typy: delecje, duplikacje, mutacje punktowe modyfikujĢce strukturħ i funkcjħ

receptora

- Dziedziczenie autosomalne dominujĢce

- Efekt- hipercholesterolemia

- CzħstoĻę 1/500 osób

Objawy: ”BJAWY:

-Kħpki Ňółte na skórze powiek, łokci, kolan, dłoni,

-Łukowate zmatowienie obrzeŇy tħczówki (arcus lipoides),

-Wczesna miaŇdŇyca i powikłania sercowo- naczyniowe.

3. Mutacje transkrypcyjne – wystħpujĢ w obszarze od 5’ do poczĢtku kodonu

inicjacyjnego w sekwencji DNA (np. sekwencje TATA). Jest to miejsce

krytyczne dla inicjacji transkrypcji . Efektem tych mutacji jest spadek produkcji

białka.

4. Mutacje RNA

- zmieniajĢ prawidłowe miejsca łĢczĢce w regionie połĢczenia intronu i

eksonu

- tworzĢ nowe miejsca łĢczenia wewnĢtrz intronów lub eksonów

- w wyniku takiej mutacji moŇe powstaę niestabilne szybko degradujĢce

siħ RNA

5. Mutacje translacyjne :

- mutacje nonsens (stop) – w wyniku mutacji powstaje przedwczeĻnie

kodon terminacyjny stop, czego efektem jest białko skrócone

- mutacje zmiany ramki odczytu - delecja lub insercja w rejonie

kodujĢcym (nie bħdĢca wielokrotnoĻciĢ trzech) genu zmienia wszystkie

wystħpujĢce za mutacja kodony; nastħpuje zmiana sekwencji

aminokwasowej – zmienia siħ kodowane białko

Mutacja nonsensowa

Mutacja zmiany ramki odczytu (frameshift mutation)

6. Mutacje dynamiczne – mutacje wystħpujĢce tylko u człowieka, wykazujĢce

duŇĢ zmiennoĻę populacyjnĢ:

- mutacja polegajĢca na wzroĻcie liczby powtórzeı (3-, 4-, 12-

nukleotydowych)

- korelacja miedzy ciħŇkoĻciĢ choroby oraz wiekiem pojawienia siħ

objawów, a iloĻciĢ powtórzeı

- iloĻę powtórzeı moŇe wzrastaę w kolejnych pokoleniach

- objawy mogĢ nasilaę siħ lub wystħpowaę wczeĻniej w kolejnych

pokoleniach ( antycypacja )

- premutacja – wzrost iloĻci powtórzeı poniŇej wartoĻci granicznej – nie

powoduje wystĢpienia choroby – bezobjawowi nosiciele

Mutacje dynamiczne stanowiĢ podłoŇe molekularne 14 jednostek chorobowych i

moŇna je podzielię na dwie grupy:

-Typ I – choroby neurodegradacyjne: ch. Huntingtona, rdzeniowo-opuszkowy zanik

miħĻni, ataksje móŇdŇkowo-rdzeniowe,

-Typ II – dystrofia miotoniczna, zespół kruchego chromosomu X, upoĻledzenie

umysłowe zwiĢzane z kruchym miejscem FRAXE, ataksja Friedreicha.

Inkluzj ħ neuronalne – struktury widoczne pod mikroskopem Ļwietlnym, powstałe w

wyniku tworzenia makroagregatów białkowych.

Skutki tworzenia inkluzji białkowych:

-blokowanie transportu aksonalnego,

-zaburzenie funkcji mitochondriów

-zaburzenia transkrypcji

-zaburzenia apoptozy

Zespół łamliwego chromosomu X (FraX)

-Mutacje dynamiczna w genie FMR1 na długim ramieniu chromosomu X

-Wzrost iloĻci powtórzeı sekwencji CGG powyŇej 200

-Osoby zdrowe - do 54 powtórzeı, nosiciele bezobjawowi - do 200 powtórzeı (tzw.

premutacja )

7. Negatywne mutacje dominujĢce:

- zmutowany allel wytwarza produkt, który interferuje z produktem allelu

niezmutowanego

- geny kodujĢce białka strukturalne – geny kolagenu, elastyny

- choroby: osteogenesis imperfecta, zespół Marfana

Zespół Marfana

-Dziedziczenie autosomalne dominujĢce

-Mutacje w genie fibryliny (15q21), składnika matrix pozakomórkowej

-Opisano 366 mutacji

-Typy:

• Nonsensowne

• Mutacje składania RNA

• Negatywne mutacje dominuj Ģ ce

Objawy:

•Nadmierny wzrost

•Długie, „pajĢkowate” koıczyny i palce

•Nadmierna wiotkoĻę stawów

•KrótkowzrocznoĻę, podwichniħcie soczewki

•Wypadanie płatka zastawki dwudzielnej, poszerzenie aorty, prowadzĢce do tħtniaka

rozwarstwiajĢcego aorty

GENETYKA POPULACYJNA

Û Zajmuje siħ badaniem alleli genów w populacji oraz siłami, które utrzymujĢ lub

zmieniajĢ czħstoĻę poszczególnych alleli i genotypów w populacji.

Û Pula genowa – wszystkie geny wystħpujĢce u osobników jednej populacji

Û Dem – lokalna krzyŇujĢca siħ populacja

Û Prawo Hardy’ego-Weinberga

CzħstoĻci poszczególnych genotypów w populacji

rozmnaŇajĢcego siħ płciowo, diploidalnego gatunku osiĢgajĢ

równowagħ po jednym pokoleniu losowego kojarzenia i zapłodnienia

oraz pozostajĢ stałe, chyba, Ňe cos zmienia czħstoĻę populacji.

p 2 :2pq: q 2

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: