mukowiscydoza, fenyloketonuria, zespół Smith-Lemli-Opitz
Cechy dziedziczenia autosomalnego
recesywnego: dominującego:
- choroba występuje o homozygot - choroba występuje u heterozygot
- małe ryzyko dla potomstwa - 50% potomstwa ryzyko odziedziczenia zmutowanego genu
- równa częstość u obu płci - równa częstość u obu płci
- pionowy wzór rodowodu
- wiek rodziców wpływa na mutacje
MUKOWISCYDOZA cystic fibrosis (CF)
- częstość mutacji genu 1:20
zapadalność 1:2000 przypadków
- Definicja: zaburzenia w obrębie białek dla kanałów chlorkowych → dochodzi do zaburzeń transportu jonów Cl-, produkcja gęstej lepkiej wydzieliny → zaleganie w układzie pokarmowym i oddechowym (i rozrodczym)
- gen: 17q31 CF gen – duży, 250 tys. par zasad, 24 egzony
najczęstsze mutacje: Delta F508 (delecja 508 kodon CTT) 40% Europa Pd.-Wsch., 80% Pn.-Zach.
G542x (G→T, powstaje kodon stop) 6-7%
R1162x (C→T) 3-4%
N1303k (C→G) 2-3%
- Przewód pokarmowy:
o niewydolność trzustki egzo- i endokrynna (55-65%)
o niedrożność smółkowa u noworodków
o zapalenie zwężające dystalnego odcinka jelit
o marskość żółciowa
- Układ oddechowy:
o infekcje oskrzeli i płuc
o kolonizacja Pseudomonas (częstsze infekcje)
o rozedma
o polipy w nosie
o cor pulmonale (50-60%)
o niewydolność prawokomorowa (obrzęki kończyn dolnych, przesięki, hepatomegalia, nycturia, uczucie pełności, wypełnienie żył szyjnych)
- Układ rozrodczy: niepłodność (12%)
- Diagnostyka laboratoryjna: Cl- w pocie
↓NaCl w soku trzustkowym
u noworodków ↑ aktywność trypsyny
(40%) mutacja Delta F508
- Leczenie:
o ambulatoryjne:
§ drenaż piersiowy, oklepywanie pleców
§ mukolityki (acetylocysteina), bronchodilatatory (b2-mimetyki, np. Atrovent). kortykosteroidy, antybiotyki
§ suplementacja enzymów trzustkowych
o szpitalne:
§ leczenie powikłań, polipektomia nosa
FENYLOKETONURIA (PKU)
- niedobór hydroksylazy fenyloalaninowej (Phenyloalanine hydroxylase = PAH)
o całkowity brak enzymu → fenyloketonuria PKU
o niedobór enzymu → łagodna postać hiperfenyloalaninemii non-PKU
- stężenie fenyloalaniny w osoczu:
o PKU: [Phe] < 1,2 mmol/l (20mg%)
o non-PKU: 0,12 mmol/l (2mg%) < [Phe] < 1,2 mmol/l (20mg%)
- częstość w Polsce: 130 : 1mln
- gen: 12q22-q24.1 (90 par zasad, 13 egzonów)
najczęstsze mutacje: splicing - intron 12
missense - egzon 7, 9, 12
delecje - egzon 1, 2, 3
- rozpoznanie: (po 1. tygodniu życia)
o test Guthriego (z kropli krwi), chromatografia, fluorometria
o aktywność enzymu
o analiza DNA (RFLP, PCR, sekwencjonowanie)
o stężenie metabolitów w moczu
- objawy:
o opóźnienie umysłowe 98%
o mikrocefalia
o włosy blond
o skóra sucha + zmiany typu eczema
o wymioty u noworodków
o zaćma, niebieskie oczy
o mysi zapach z ust
o zwapnienia w OUN (RTG)
- pomoc:
o obniżenie stężenia fenyloalaniny w diecie (poniżej 10mg% w osoczu (dziennie 250-550mg), od pierwszego miesiąca życia przez całe życie
o wyniki: brak objawów, IQ prawie normalne, małe zaburzenia psychoneurologiczne (trudności w czytaniu, liczeniu, uczeniu się, uboższe słownictwo, zaburzenia behawioralne)
- FENYLOKETONURIA MATCZYNA: wzrost stężenia fenyloalaniny ma efekt teratogenny (>1,1 mmol/l)
o 92% upośledzenie płodu
o 72% mikrocefalia
o 40% opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego
o 12% wrodzone wady serca
ZESPÓŁ SMITH-LEMLI-OPITZ Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS)
- wykryty w 1964, nazwany RSH, od 3 pierwszych pacjentów, podejrzewano znaczne zmiany w kariotypie, ale chorobę wywołują zaburzenia metaboliczne
- przykład jednogenowego uwarunkowania zespołu mnogich wad wrodzonych ze współistniejącym opóźnieniem rozwoju psychoruchowego (MCA/MR – multiple congenital anomalies/mental retardation)
- częstość: 1:4 – 1:20 000
częstość heterozygot: 1:30
- zbyt rzadko rozpoznawana, gdyż:
o nieprawdopodobna zmienność ekspresji objawów
o brak objawów patognomicznych
o brak wad zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek
o pre- i postnatalna letalność
- etiologia: reduktaza Δ7
o 7-dehydroksycholesterol cholesterol
blok w redukcji 7-DHC:
a) niski poziom cholesterolu (8-101 mg%)
b) obecność prekursora 7-DHC (12-32 mg%, 1000x więcej niż norma)
o blok w okresie morfogenezy i histogenezy powoduje spadek syntezy cholesterolu oraz gromadzenie się nieprawidłowych steroli w błonie komórkowej i mielinie
- gen: 11q12 DHCR 7 gen sklonowano w 1998
67 różnych mutacji (85% missense)
najczęstsze: V326L
W151X
- dziecko ze SLOS rodzi się najczęściej z ciąży o prawidłowym przebiegu, ale:
o niska masa i długość
o małogłowie
o 40% objawy dystrofii wewnątrzmacicznej
o brak odruchu Moro, 90% brak odruchu ssania
o przenikliwy, napadowy, długotrwały krzyk
- Twarzoczaszka:
o mała asymetryczna czaszka
o oczy antymongoidalne
o 80% wysokie podniebienie, 50% rozszczep podniebienia
- Układ kostno-stawowy:
o 50% nieprawidłowe kończyny górne, 50% nieprawidłowe kończyny dolne
o dłoń zaciśnięta w pięść
o bradydaktylia = skrócenie palca III
o klinodaktylia = skrócenie i skrzywienie palca V
- Układ moczowo-płciowy:
o 95% chłopców: nieprawidłowość zewnętrznych narządów płciowych: spodziectwo, wnętrostwo, małe prącie, małe jądra
o 20% chłopców o kariotypie 46XY → obecność zewnętrznych narządów płciowych żeńskich
- Choroby serca:
o tetralogia Fallota
o przetrwały przewód tętniczy Botala
o otwór owalny
- OUN:
o 70% mikrocefalia
o 15% wodogłowie
- Różnicowanie: z trisomią chromosomu 18 (wada letalna) → w SLOS kariotyp jest w porządku
- Diagnostyka prenatalna:
o wzrost stężenia stosunku 7DHC:sterole (11-12 tydzień, pobrane kosmki)
o wzrost stężenia 7DHC w płynie owodniowym (13 tydzień)
o testy DNA
o dieta bogata w cholesterol (40-50mg/kg m.c./24h, potem 300mg)
żywienie sondą (trudności w połykaniu)
FFP fresh frozen plasma = świeżo mrożone osocze → niezbędne źródło CH w przypadku infekcji
o podaż kwasów żółciowych: ursodeoksycholowy i chenodeoksycholowy (są niezbędne do trawienia i wchłaniania tłuszczów, syntetyzowane z CH, CH aktywuje biosyntezę kwasów żółciowych)
o statyny (inhibitory HMG-CoA): wzrost aktywności pozostałej jeszcze niewielkiej ilości 7DHC
- wnioski:
o oznaczać poziom CH u dzieci z zespołem mnogich wad!
o bardzo dobre efekty leczenia!
Inne choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie:
- opóźnienie umysłowe uwarunkowane recesywnie
- ...
kasiula264