Leki p/gorączkowe (antipyretica):
Ośrodek termoregulacji – w podwzgórzu, dwuczęściowy: ośrodek utraty ciepła i zachowania ciepła. Jego czynność regulują liczne czynniki, szczególnie PGE (1 i 2). Klasyczne leki p/gorączkowe normalizują nastawę termostatu podwzgórzowego przez patologiczne pirogeny nasilające biosyntezę PGE aktywujących ośrodek zachowania ciepła. Leki p/gorączkowe nie są skuteczne w wyniku fizjologicznego podwyższenia temp. (wysiłek) lub w gorączce obwodowej (niezależna od OUN, np. w zatruciach dinitrozwiązkami aromatycznymi. Jej objawy są znoszone przez neuroleptyki i dantrolen).
Pochodne p-aminofenolu:
Paracetamol – metabolit wycofanej fenacetyny, silniejszy od niej p/gorączkowo i p/bólowo (siła podobna do ASA), mniej toksyczny. Zyskał popularność po stwierdzeniu związku między stosowaniem ASA a występowaniem zespołu Reye’a u dzieci z ch. wirusowymi. Nie wykazuje działania obwodowego – niemal brak działania p/zapalnego, brak hamowania syntezy PGs na obwodzie, negatywnego wpływu na śluzówkę żołądka, agregację PLT. Mechanizm nie jest do końca poznany – przypuszcza się że hamuje izoenzym cyklooksygenazy w OUN – COX-3. Można stosować w przypadkach, gdy niewskazane są typowe NLPZ, takich jak: wrzody, astma, nadciśnienie. Brak interakcji z lekami p/zakrzepowymi i wykazuje synergizm z doustnymi opioidowymi p/bólowymi.
Działanie p/bólowe ograniczone – wykazuje efekt pułapowy (po przekroczeniu pewnej dawki, w tym przypadku 1,0g efekt nie zwiększa się. Efekt pułapowy wykazują wszystkie nieopioidowe p/bólowe).
20-50% łączy się z białkami, wydalany głównie przez nerki, głównie w postaci glukuronianu. Wchłanianie jest opóźnione w przypadku zwolnienia motoryki p. pok i opróżniania żołądka (np. w migrenie – korzystne kojarzenie z lekami przyspieszającymi, np. metoklopramid) i w cukrzycy.
Dzieci, gł. p/gorączkowo – 10-11mg/kg, dorośli 500-1000mg, MDJ=1g; MDD=4g.
Dz. niepożądane: Hepatotoksyczność. Szczególnie u osób z indukcją enzymów wątrobowych CYP450, po przedawkowaniu, przy uszkodzeniach wątroby i złym odżywianiu. Na skutek tworzenia i kumulacji toksycznego metabolitu NAPQI, który wolniej ulega sprzęgnięciu z glutationem (odtrutki – donory grup tiolowych – poch. cysteiny, np. N-acetylocysteina do syntezy glutationu, lub we wczesnej fazie leki blokujące aktywność cytochromu CYP3A4, np. cymetydyna). Ponadto enzymy wątrobowe indukuje również alkohol. U dzieci do 4r.ż. aktywność układu cytochromów nie jest w pełni rozwinięta i NAPQI praktycznie nie powstaje i nie dochodzi do uszkodzeń wątroby nawet przy przekroczeniu zalecanych dawek.
Propacetamol – prolek paracetamolu stosowany pozajelitowo.
Poch. pirazolonu:
Przestarzała grupa, dużo dz. niepożądanych, toksyczne. Wszystkie są inhibitorami cyklooksygenazy więc wszystkie działają p/bólowo, p/zapalnie, p/gorączkowo, jednak z różnym nasileniem w przypadku różnych preparatów. Niektóre mają silne działanie urikozuryczne – zw. wydalanie kw. moczowego z moczem (azapropazon, fenylbutazon) – stos w napadach dny. Ze względu na mechanizm są zaliczane do NLPZ, jednak nie mogą być stosowane długotrwale, czego zazwyczaj wymaga terapia NLPZ.
Aminofenazon, azapropazon, fenazon, oksyfenbutazon – wycofane, m. in. ze względu na uszkodzenia szpiku.
Fenylbutazon – silnie p/zapalnie i p/bólowo. Nie stosowany jako p/gorączkowy ze względu na toksyczność. Stosowany tylko krótkotrwale w chorobie reumatycznej i dnie w stanach nagłych i ostrych, gdy inne NLPZ nie działają. Dobrze się wchłania, w dużym stopniu wiąże z białkami. B. długi t0,5. Oksyfenbutazon – aktywny metabolit o jeszcze dłuższym t0,5 i bardzo kumulujący się – dz. terapeutyczne jak i toksyczne.
Dz. niepożądane: uszkodzenia p. pok, retencja Na i wody, uszkodzenia szpiku.
Interakcje z licznymi lekami – nasila toksyczność metotreksatu, wypiera z połączeń białkowych hormony tarczycy. Nie stos. u dzieci.
Metamizol – Silne działanie p/bólowe (zwłaszcza pozajelitowo w postaci soli Na), duże ryzyko powstania wstrząsu po podaniu pozajelitowym jak i doustnym. Działanie mielotoksyczne – uszkodzenia szpiku. Nie stosować w ciąży – ryzyko nerczaka niedojrzałego u potomstwa. Posiada działanie p/gorączkowe, jednak nie zaleca się stosowania w tym celu ze względu na dostępność bezpieczniejszych środków. Stosowany p/bólowo doraźnie u dorosłych (możliwość podania dożylnego, bo brak innych NLPZ pozajelitowych o takiej skuteczności).
Propyfenazon – wprowadzony w celu zastąpienia aminofenazonu, gdyż ma nie powodować uszkodzeń szpiku. Stosunkowo słabe działanie p/bólowe. Nie stosowany samodzielnie, wchodzi w skład preparatów z paracetamolem i kofeiną, choć nie ma dowodu na synergizm propyfenazonu i paracetamolu. Kofeina nie wzmaga działania ani jednego ani drugiego, jednak poprawia samopoczucie działając pobudzająco na OUN (choć rozwija się na to tolerancja). Kojarzenie z metamizolem jest bezsensowne – NLPZ nie kojarzy się ze sobą, w dodatku należą do tej samej grupy. Nie zwiększa to efektu p/bólowego (propyfenazon słabo), a zwiększa ryzyku działań ubocznych.
LEKI STOSOWANE W CHOROBACH REUMATYCZNYCH:
Choroby reumatyczne – choroby narządu ruchu – schorzenia tkanki łącznej. Bardzo dużo choróm, m. in. reumatoidalne zapalenie stawów RZS i choroba zwyrodnieniowa stawów ChZS.
NLPZ:
Leczenie objawowe. Cechy wspólne:
- identyczne podstawowe właśc. farmakologiczne
- podobny podstawowy mechanizm działania
- zbliżone właściwości niepożądane
Właściwości: p/gorączkowo, p/zapalnie, p/bólowo, choć o różnym nasileniu, więc nie mają takich samych wskazań klinicznych. Niektóre mogą wykazywać działanie antyagregacyjne.
Mechanizm działania: Hamowanie COX – enzymu uczestniczącemu w szlaku przemian kwasu arachidonowego prowadzącego do syntezy PGs, tromboksanów (Tx) i prostacykliny (PGI2). PGs i ich cykliczne nadtlenki – mediatory stanu zapalnego i termoregulacji i uczestniczą w przekaźnictwie bólowym (nocyceptywnym). Salicylany hamują COX nieodwracalnie, a większość NLPZ hamuję ją odwracalnie. Nieodwracalna blokada COX prowadzi do zahamowania syntezy TxA2 odpowiadającego za agregację. Efekt utrzymuje się do końca życia PLT (brak jądra) czyli 7-10-dni (10% dziennie) i jego zniesienie jest uwarunkowane pojawieniem się w obiegu nowych PLT. Dlatego codzienne małe dawki ASA skutecznie hamują agregację (działanie takie mają dawki na tyle małe, że nie hamują syntezy PGI2 PGE2 więc nie uszkadzają błony śluzowej p.pok.). Zahamowanie syntezy antagonistycznie działającej do TX PGI2 jest krótkotrwałe, gdyż jest syntezowany w komórkach śródbłonka mających jądra, dzięki czemu zachodzi w nich synteza nowej COX i ponowne wytwarzanie PGI2 hamującej agregację.
Cyklooksygenaza ma dwa izoenzymy: COX-1 (konstytutywna) i COX-2 (indukowana). Indukcję COX-2 wywołują czynniki prozapalne i dąży się do uzyskania jak największej selektywności wobec COX-2 nowych leków.
3 grupy NLPZ:
- I generacja – znacznie większe powinowactwo do COX-1 niż COX-2
- II generacja – preferencyjne działanie na COX-2 – nieco większe powinowactwo do COX-2 niż COX-1 („leki o względnej selektywności”)
- III generacja – ponad 200x większe powinowactwo do COX-2 niż COX-1. Niemal wybiórcze.
Z leków I generacji największą selektywność w stosunku do COX-2 ma ibuprofen, a najmniejszą indometacyna i piroksikam.
II generacja – etodolak, meloksikam, nabumeton, nimesulid.
III generacja – koksiby.
Dz. niepożądane: związane z zahamowaniem COX.
- niekorzystne na p.pok zw. z zahamowaniem syntezy PGE2 i PGI2 – działają one ochronnie na błonę śluzową p.pok – zmniejszenie wydzielania śluzu i wodorowęglanów, co zwiększa wrażliwośc na różne uszkodzenia. Objawy dyspeptyczne - stosunkowo łagodne, krwawienia (utrata krwi z kałem, niedokrwistości), owrzodzenia, perforacje – niebezpieczne, mogące nawet prowadzić do zgonu (perforacje). Ryzyko zwiększa się przy chorobie wrzodowej – p/wskazanie do terapii NLPZ, RZS i w podeszłym wieku.
Przyjmowano, że ryzyko wystąpienia tych objawów zależy od siły działania na COX-1 odpowiedzialnego za syntezę ochronnych PGs, jednak twierdzenie to jest tylko częściowo słuszne, gdyż np. koksiby przesuwa szlak przemian kw. arachidonowego w kierunku szlaku lipooksygenazy i syntezy uszkadzających p.pok i kurczących oskrzela leukotrienów. Tak więc leki gen II i III również wywołują te objawy, lecz rzadziej. Uszkodzenia zależą od długości stosowania i wielkości dawek. Na siłę działanie uszkadzającego ma wpływ również odczyn leku (większość to słabe kwasy ulegające kumulacji wewnątrz komórek po przejściu w sole w środowisku słabo zasadowym wewnątrz kom.) i występowanie krążenia wątrobowo-jelitowego (lepiej jak nie ma). Jedynym lekiem zapobiegającym wrzodom wywołanym przez NLPZ jest analog PGE2 – mizoprostol. Występują również uszkodzenia dolnej części p.pok – enteropatie z utratą białka.
- retencja Na i wody na skutek uszkodzenia nerek (PGE2 i PGI2 działają też na nerki) – obrzęki, nadciśnienie. W nerkach COX-2 pełni rolę konstytutywną!
- ryzyko krwotoków – działanie antyagregacyjne. Głównie leki I generacji w szczególności salicylany (nieodwracalne), choć niewielkie w dawkach kardiologicznych. Szczególnie niebezpieczne z lekami p/zakrzepowymi poch. kumaryny. Koksiby nie wpływają na agregację, a nawet wg. niektórych badań zwiększają ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych.
- I generacji mogą nasilać skurcze oskrzeli wywołując tzw. astmę aspiryno pochodną. Astma oskrzelowa jest p/wskazaniem.
- hepatotoksyczność
- I generacja – ototoksyczność – zaburzenia słuchu. Szczególnie ASA w dawkach p/bólowo-p/zapalnych.
Nie należy kojarzyć NLPZ między sobą, z glikokortykosteroidami (nasilenie uszkodzeń p.pok) i metotraksatem (zw. jego toksyczności i uszk. szpiku). Hamują działanie leków moczopędnych i hipotensyjnych (β-blokerów i inhibitorów ACE). I gen i salicylany nasilają p/zakrzepowe działanie poch. kumaryny.
Przenikają przez łożysko. Brak działanie teratogennego i embriotoksycznego, ale opóźniają czynność porodową i powodują przedwczesne zamknięcie przewodu Botalla (skutkuje to nadciśnieniem płucnym noworodków). Nie stosować w III trymestrze.
NLPZ I generacji:
Salicylany:
Kw. salicylowy obecnie tylko zewnętrznie keratolitycznie, p/grzybiczo i w łuszczycy. Wchłania się przez skórę, dlatego może wywoływać działanie ogólne po stosowaniu na duże powierzchnie.
ASA – nieodwracalny inhibitor COX działający niemal wyłącznie na COX-1. W dużych dawkach ma wszystkie typowe działania, jednak ze względy na liczne działania niepożądane aktualnie niemal niestosowana p/zapalnie i p/gorączkowe u dzieci poniżej 12 lat – ryzyko zespołu Reya przy zakażeniach wirusowych. Obecnie stosowany w łagodnych i umiarkowanych bólach. Nieuzasadnione jest stosowanie przy większych bólach ze względu na lepsze środki. Obecnie kluczowym zastosowaniem jest działanie p/płytkowe – przewlekle małe (kardiologiczne) dawki (hamowanie syntezy Tx przy szybko przywracanej syntezie PGI2 – było).
ChNS, w zawale, profilaktyka zawałów, profilaktyka niedokrwiennych udarów mózgu. W porównaniu do innych leków o podobnym zastosowaniu (tiklopidyna, klopidogrel) ma stosunkowo mało działań niepożądanych (astma, krwawienia).
Poch. kwasu fenylooctowego:
Diklofenak – 4-6x silniej na COX-1 niż COX-2. Silnie p/zapalnie i p/bólowo (jedno z najsilniejszych obok naproksenu i ketoprofenu). Podawany doustnie, w czopkach, pozajelitowo. Stosowane miejscowo ma nieustaloną skuteczność.
Zastosowanie: zwalczanie umiarkowanych bólów – dna, miesiączki, bóle pooperacyjne; i długotrwale w chorobach reumatycznych (postacie szybko uwalniające i o modyfikowanym). Wykazuje efekt pierwszego przejścia. Istnieją preparaty z mizoprostolem (patrz wcześniej)
Dz. niepożądane – typowe. Retencja Na częstsza po postaciach o modyfikowanym uwalnianiu. Często uszk. wątrobę. Alkofenak, fenklofenak.
Poch. kwasu indolooctowego:
Indometacyna – silny, niemal wybiórczo na COX-1. B silnie p/zapalnie, względnie słabo p/bólowo. Najczęstsze uszk. p.pok i zgony wśród I gen.
Dz. niepożądane: objawy ze strony OUN (nietypowe dla NLPZ) – bóle i zawroty głowy, znużenie, splątanie, nawet depresja. Ze względu na szersze p/wskazania niż typowe jest wypierana z terapii chorób reumatycznych i ostrych napadów dny moczanowej. Stosuje się natomiast do zamykania przetrwałego przewodu tętniczego (Botalla) u wcześniaków. Miejscowo w aerozolu w drobnych urazach, stanach zapalnych tkanek miękkich, ścięgien itp. – skuteczność nieustalona.
Sulindak – prolek – działa dopiero po przekształceniu w siarczek w wątrobie. Najrzadziej uszkadza nerki z NLPZ I gen.
Tolmetyna – jak indometacyna. Wywołuje zaburzenia widzenia.
Poch. kwasu fenylopropionowego:
Ibuprofen i deksibuprofen (prawoskrętny izomer. Takie same działanie wywołują dawki o ¼ mniejsze, bo 50% lewoibuprofenu z formy racemicznej przechodzi w formę prawoskrętną) – najkorzystniejszy stosunek hamowania COX-2/COX-1 z I gen, najrzadziej uszkadza p.pok. Synergizm z doustnymi opioidami. Dobrze wchłania doustnie doodbytniczo. Silnie wiązany z białkami. Wydalany z moczem metabolity.
Zastosowanie: choroby reumatyczne (zalecany jako I rzutu – tani, skuteczny, bezpieczny), p/gorączkowo nawet u dzieci (gdy paracetamol za słaby). Może być stosowany w umiarkowanych bólach – silnie p/bólowo. Miejscowo o nieudokumentowanej skuteczności.
Dz. niepożądane – typowe, jednak znacznie mniejsze na p.pok
Naproksen – przeciwgorączkowo i p/bólowo. Średnioczęsto uszkadza p.pok (jak diklofenak i ketoprofen). Doustnie i doodbytniczo, też miejscowo. Silnie się wiąże z białkami i ma długi t0,5. Dz. niepożądane typowe.
Ketoprofen – silnie p/bólowo, częściej niż ibuprofen i naproksen uszkadza p.pok.
Flurbiprofen – silnie, choć odwracalnie, antyagregacyjnie, choć nie ma to zastosowania.
Kwas tiaprofenowy – uszkadza nerki i wywołuje zapalenia pęcherza – bezwzględnie p/wskazany w chorobach dróg moczowych.
Poch. kwasu fenamowego:
dość silnie p/bólowo – w ostrych napadach dny i innych łagodnych bólów. Znaczna toksyczność – do 7 dni.
Oksikamy – straciły na znaczeniu. Silnie na COX-1 i toksyczne. Często uszkadzają p.pok. Długi t0,5 i czas eliminacji – częsta retencja wody i sodu, szczególnie na starość.
NLPZ II generacji – preferencyjnie hamujące COX-2:
Zbliżone powinowactwo do obu izomerów COX z niewielką przewago COX-2.
Etodolak – szybko się wchłania z p.pok, silnie się wiąże z białkami. Działanie urikozuryczne i względnie silnie p/bólowo. Ch. reumatyczne.
Meloksikam – choć chemicznie należy do oksikamów, silniej hamuje COX-2. Dobrze się wchłania, dobrze przenika do stawów. Zawiera ugrupowanie sulfonamidowe – p/wskazany przy uczuleniach na sulfonamidy. Choroby reumatyczne.
Nabumeton – prolek – czynny metabolit 6-MNA. Brak ugrupowania karboksylowego – nie podlega „pułapce jonowej” w obrębie żołądka i dwunastnicy, a 6-MNA nie wchodzi w krążenie wątrobowo-jelitowe. Długi t0,5. Niemal całkowicie sprzęgany. Wszysttko to sprawia, że stosunkowo rzadko uszkadza p.pok i nerki P/zapalnie i p/bólowo – to ostatnie opóźnione, dlatego na początku kojarzony z paracetamolem.
Nimesulid – bardzo słaby inhibitor COX w ogóle. Prócz hamowania COX jest silnym inhibitorem metaloproteinaz. Enzymy te razem z wolnymi rodnikami są odpowiedzialne za rozkład macierzy chrząstki stawowej w procesie zwyrodnieniowym w przebiegu ChZS. Pośrednio również hamuje fosfolipazę A2. Dobrze się wchłania. Nie wpł...
karsic