Biochemia - XII - 18.12.2000
Związkiem wyjściowym dla syntezy hormonów sterydowych jest cholesterol. W narządach w których dochodzi do biosyntezy hormonów sterydowych, a są to narządy, które mają swój rodowód wywodzący się z mezodermy, występuje układ enzymatyczny, który jest zdolny ten cholesterol dalej przekształcać. Cholesterol jest przez te kom. wyłapywany poprzez receptor wysokiego powinowactwa, podjeżdża do gruczołów wydzielania wewnętrznego i tam dalej jest przekształcany. Przynajmniej część etapów biosyntezy cholesterolu może również zachodzić w obrębie gruczołów wydzielania wewnętrznego. Z grubsza trzeba powiedzieć, że reakcje prowadzą do odcięcia tego ogona, czyli łańcucha bocznego cholesterolu, w pewnych reakcjach utleniania. W wyniku przekształcenia cholesterolu, powstaje taki układ czteropierścieniowy, 21 węglowy, który nazywa się pregnan. Tego typu układ potrafi syntetyzować wyłącznie kora nadnerczy, w warstwie kłębkowatej i w warstwie pasmowatej, jeśli hormon sterydowy posiada układ pregnanu to mówi się że jest to kortykosteroid właściwy.
Natomiast jeśli takiego układu nie ma (bo ma po 19 albo 20 atomów węgla) należy do innych hormonów sterydowych, np. androgenów lub estrogenów. Hormony sterydowe mogą się dzielić wg narządu w którym są syntetyzowane, czyli hormony kory nadnercza, jajnika, jądra, łożyska, ale znacznie lepszy jest podział, który mówi nam o funkcjach tych hormonów. Wg tego podziału mamy kilka kategorii:
· Mineralokortykoidy - syntetyzowane w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.
· Glikokortykoidy - znalazły zastosowanie praktyczne jako leki. Nazwa jest trochę myląca bo sugeruje, że wpływają na metabolizm węglowodanów, ale ten metabolizm jest niejako działaniem ubocznym, mają one szereg znacznie ciekawszych i interesujących działań.
· Androgeny - są nie tylko męskimi hormonami płciowymi, bo są także wytwarzane u kobiet.
· Gestageny
Innych hormonów sterydowych nie ma.
Mechanizm działania:
Mechanizm działania wszystkich hormonów sterydowych jest z grubsza taki sam, ale my się przyjrzymy mechanizmowi działania kortyzolu. Hormony sterydowe jako substancje przenikające przez błonę cytoplazmatyczną, mają receptor nie w błonie ale w cytoplazmie.
Oznaczamy to jako GR, ten receptor jest w stanie natywnym sparaliżowany, a jego paralizatorem jest przyłączona grupa kilku białek, tzw. białek HSB (Heat Shock Proteins - białka szoku termicznego). Najważniejsze z białek Hsp jest białko Hsp 90, ono uniemożliwia łączenie się receptora z DNA. Po połączeniu się kortyzolu z tym receptorem dochodzi w obrębie cytozolu kom. do dysocjacji białek szoku termicznego i receptor z przyłączonym hormonem jest w formie aktywnej, następnie ulega on dimeryzacji i taki dimer receptora dla kortyzolu przemieszcza się do jądra kom., gdzie jak wiadomo znajdują się elementy odpowiedzi dla niego.
Następuje ekspresja genów, które kodują stosowne białka - głównie białka enzymatyczne, które są zaangażowane w ciąg przemian, o których w dalszej części wykładu. Jest to uniwersalny mechanizm działania dla wszystkich hormonów sterydowych.
Glikokortykoidy:
Biosynteza zachodzi w warstwie pasmowatej kory nadnercza, one mają rdzeń pregnanu, czyli należą do kortykosteroidów właściwych. Związkiem wyjściowym do ich syntezy jest cholesterol, z niego powstaje pregnenolon, z niego powstaje progesteron, następnie:
· albo ulega utlenieniu w pozycji 21, (jest to kluczowa reakcja utlenienia dla syntezy gliko- i mineralokortykoidów) - powstaje dezoksykortykosteron
· albo najpierw ulega hydroksylacji w pozycji 17 i powstaje 17‑hydroksyprogesteron.
Z dezoksykortykosteronu i 17‑hydroksyprogesteronu następnie w wyniku 21 i 11 hydroksylacji (jest to druga kluczowa dla powstawania glikokortykoidów reakcja) powstają dwaj główni przedstawiciele, odpowiednio (najważniejszy) kortyzol i drugi - kortykosteron, to są glikokortykoidy naturalne. Natomiast medycyna wykorzystuje szereg ich pochodnych modyfikowanych, które pewne działania glikokortykoidów mają znacznie wzmocnione, przede wszystkim różnią się od naturalnych glikokortykoidów okresem półtrwania. Obowiązują was na razie nazwy produktów pośrednich oraz nazwy enzymów, które katalizują reakcje, nie obowiązują wzory strukturalne.
Regulacja biosyntezy:
Podstawowe znaczenie w regulacji syntezy steroidów nadnerczowych ma ACTH (hormon adrenokortykotropowy). Znajduje się on pod kontrolą podwzgórzowego CRH. Warstwą na którą najsilniej działa jest warstwa pasmowata kory nadnercza. Warstwa mineralokortykoidowa czyli kłębuszkowata nie znajduje się natomiast pod kontrolą ACTH, zaś warstwa siatkowata w wyjątkowych sytuacjach, o których w dalszej części. Produktem kory nadnerczy w zakresie glikokortykoidów jest kortyzol, który wywiera działanie hamujące na przysadkę mózgową.
Kortyzol:
Główny glikokortykoid, jego transport w osoczu odbywa się za pomocą:
Transkortyny - 75% - specyficzne białko, spotkaliśmy się z nim przy omawianiu retinolu
Albuminy - 15% - jak wszystkie związki w sposób nieswoisty
W postaci wolnej - 10% - działa wyłącznie ta część.
Bardzo istotnym elementem dla:
(1) zrozumienia działania glikokortykoidów,
(2) dla zrozumienia racjonalnej terapii, przy pomocy glikokortykoidów,
(3) dla zrozumienia diagnostyki kory nadnerczy
ma cykliczność wydzielania glikokortykoidów.
Szczyt wydzielania glikokortykoidów występuje o godzinie 800 i o tej godzinie musi być pobrana u pacjentów diagnozowanych krew na badanie laboratoryjne. Ten szczyt wydzielania kortyzolu o godzinie 800 jest poprzedzony o godzinę szczytem wydzielenia ACTH. Natomiast po 1200, około godziny 2000 i w dalszych godzinach następuje szczytowe obniżenie wydzielania glikokortykoidów, czyli drugim punktem czasowym jeśli chodzi o diagnostykę kory nadnerczy jest pobranie krwi o godzinie 2000. W warunkach prawidłowych ta cykliczność i epizodyczność wydzielania wynosi około 50% różnicy stężeń. Prawidłowo wydzielany kortyzol powinien mieć stężenie o 2000 o połowę mniejsze niż o 800 rano. W wielu patologiach mimo granicznych wartości norm stężenia, następuje zachwianie cykliczności tego rytmu dobowego, co ma znaczenie diagnostyczne.
Działanie:
Mają szereg różnych działań: metaboliczne jak i działanie pozametaboliczne, podsumowując glikokortykoidy działają hiperglikemizująco (podnoszą stężenie glukozy w osoczu):
· Nasilenie procesów glukoneogenezy, czyli syntezy glukozy z składników niecukrowych - działanie swoiste. W wyniku wzrostu w kom. cAMP, to jest działanie nieswoiste, dochodzi do uruchomienia glikogenolizy, czyli hydrolizy glikogenu.
· Gospodarka lipidowa - glikokortykoidy działają katabolicznie na trójglicerydy obecne w kom., czyli działają lipolitycznie, ale w niektórych lokalizacjach tkankowych, głównie w obrębie twarzy, karku, górnej połowy ciała, działają lipogenetycznie, choć to jest ich działanie pośrednie, za pośrednictwem insuliny. Bo w punkcie pierwszym skoro podnoszą stężenie glukozy w osoczu, odpowiedzią jest wydzielanie insuliny, a ona działa także lipogenetycznie, czyli nasila magazynowanie tłuszczów. W tych miejscach o których wspomniałem są obecne miejsca receptorowe dla insuliny i następuje lipogeneza.
· Gospodarka białkowa - glikokortykoidy działają katabolicznie na przemianę białek we wszystkich tkankach obwodowych, a jedyną tkanką gdzie nasilają syntezę białka, czyli działają anabolicznie jest wątroba. Szczególnie ujawnia się to w stanach nadmiaru glikokortykoidów, gdzie dochodzi do rozstępów skórnych w skutek degradacji białek skóry, do osteoporozy w skutek degradacji białek kości, zaników mięśniowych w skutek degradacji białek mięśni itd.
Następna grupa działań:
· Gospodarka wodno‑elektrolitowa - powodują w nerkach wzrost wchłaniania Na+, a wydalania jonów potasu, tak działają za pośrednictwem receptora dla aldosteronu.
· Hemopoeza - krwiotworzenie - nasilają erytropoezę oraz nasilają syntezę hemoglobiny.
· Granulocytopoeza - nie nasilają syntezy de novo prekursorów granulocytów obojętnochłonnych, ale powodują wzrost zawartości granulocytów obojętnochłonnych w krwi, w mechanizmie ich uruchomienia z puli brzeżnej.
· Obniżają zawartość eozynofili w krwi obwodowej.
· Limfopoeza - działanie wyjątkowo niekorzystne - limfolityczne działanie, tzn. zmniejszają ilość limfocytów, powodują zanik grasicy.
· Trombopoeza - nasilają, czyli liczba płytek krwi wzrasta. Podsumowując: rośnie liczba erytrocytów, trombocytów i granulocytów obojętnochłonnych. Obniża się liczba eozynofili, monocytów i limfocytów.
· Działanie przeciwzapalnie - jest związane z wpływem glikokortykoidów na kaskadę kwasu arachidonowego, kaskada ta prowadzi w większości przypadków do wytwarzania prostaglandyn, które są mediatorami reakcji zapalnej. Pokazując poprzedni slajd pokazałem inne miejsce uchwytu, a mianowicie cyklooksygenaza, która jest hamowana przez niesteroidowe inhibitory np. kwas acetylosalicylowy. A znacznie wyżej na poziomie fosfolipazy A2, która uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów błonowych, działają glikokortykoidy, w efekcie nie uwalnia się kwas arachidonowy, nie powstają prostaglandyny, ale jak się dobrze przyjrzeć, nie powstają także leukotrieny, które są mediatorami niektórych reakcji alergicznych, m. in. astmy oskrzelowej.
Zastosowanie:
· Jako leki przeciwalergiczne, przeciwastmatyczne, przeciwzapalne
· Substytucja - w tych stanach kiedy kora nadnerczy, albo w ogóle nie syntetyzuje hormonów nadnerczy, albo syntetyzuje je w niedoborze. Ze względu na funkcje, które wymieniłem, glikokortykoidy są uważane za hormony stresu, są hormonami niezbędnymi do życia - gwałtowne zniszczenie kory nadnercza w zakresie warstwy glikokortykoidowej powoduje natychmiastową śmierć. Jeśli już u kogoś dojdzie do jej zniszczenia to musi otrzymywać substytucję do końca życia.
· Wstrząs - zwłaszcza anafilaktyczny, czyli ujawniający się w wyniku uogólnionej reakcji alergicznej, ale także wstrząs toksyczny, kardiogenny, hipowolemiczny, wszystkie te sytuacje, które mobilizują rezerwę nadnerczową, jeśli dodatkowo podamy hormony kory nadnercza - glikokortykoidy z zewnątrz, zwiększymy szansę na przeżycie.
· Choroby krwi - zwłaszcza o charakterze autoimmunologicznym. Przez to, że działają limfolitycznie, znalazły zastosowanie w leczeniu ostrych białaczek limfatycznych, przewlekłych białaczek limfatycznych tam gdzie jest nadmiar limfocytów.
· Choroby autoimmunologiczne
· Choroby alergiczne - astma oskrzelowa
· Choroby nerek - zwłaszcza przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, dochodzi do niego w wyniku utworzenia kompleksów serologicznych i uszkodzenia błon podstawnych.
· Choroby układu nerwowego - rozwijające się jako choroby autoimmunologiczne, stwardnienie rozsiane, obrzęk mózgu itd.
· Choroby skóry – łuszczyca, pęcherzyca
A pokazuję te choroby dlatego, że duża część populacji leczonych przyjmuje glikokortykoidy. Zmiany metaboliczne ulegają, w przypadku wprowadzania doustnego glikokortykoidów potencjalizacji, o tym trzeba wiedzieć, te osoby będą miały nieprawidłową glikemię itd.
Diagnostyka:
Można nowocześnie, lub mniej nowocześnie.
¨ Oznaczenie kortyzolu we krwi - najlepiej, jeśli wykonuje się jednorazowo to szczytowe wydzielanie, czyli o 800.
¨ Oznaczenie rytmu dobowego kortyzolu - wykonanie oznaczenia o 800 i o 2000.
¨ Oznaczenie metabolitów - wykonywane coraz rzadziej, ze względu na swoją uciążliwość i pośredniość - oznaczenie metodą chemiczną (kortyzol oznacza się metodami immunoenzymatycznymi albo radioimmunologicznymi) - oznaczano wydalanie pochodnych glikokortykoidów, 17-OH-CS w DZM (dobowa zbiórka moczu) metodą Portera-Silbera, wartość tego badania jest taka jak oznaczenie stężenia kortyzolu.
¨ Test dynamiczny hamowania.
¨ Test dynamiczny pobudzania kory nadnerczy, na razie trzeba wiedzieć, że jest to narząd, który stymulujemy lub hamujemy dla oceny jego funkcji.
Patologia nadnerczowa należy do jednych z częstszych patologii gruczołów dokrewnych:
§ Hiperkortycyzm - nadmiar glikokortykoidów, ten stan nosi nazwę w zależności od umiejscowienia - choroby lub zespołu Cushinga. Kiedy choroba a kiedy zespół? Jeśli przysadka mózgowa wydziela nadmiernie ACTH w rezultacie powoduje powiększenie obydwu pól nadnerczy, to (kiedy stymulacja idzie przez ACTH przysadkowe) mówimy o chorobie Cushinga, natomiast wszystkie inne sytuacje to zespoły Cushinga. Tzn. albo guz występujący w korze nadnerczy produkuje nadmiar ACTH, albo ktoś przyjmuje zbyt długo i zbyt duże dawki glikokortykoidów, albo ktoś ma pecha i ma raka płuc, który wydziela ACTH, to również może być guz przysadki wydzielający ACTH, wszystko to są zespoły Cushinga. Wreszcie można podać syntetyczne ACTH do pobudzenia kory nadnerczy i jeśli za mocno pobudzimy to również mamy zespół Cushinga. Natomiast jeśli ACTH wydziela tkanka mózgowa to mówimy o chorobie Cushinga.
§ Hipokortycyzm - niedobór glikokortykoidów, choroba nosi nazwę przewlekłej niewydolności, choroby Addisona, albo cisawicy. Najczęstsze przyczyny to: odczyn autoimmunologiczny, przerzuty nowotworowe do kory nadnerczy, gruźlica nadnerczy (opis fotografii nadnerczy - nadnercza normalne, powiększone, zanikowe).
Mineralokortykoidy:
Ich synteza odbywa się w bardzo podobny sposób do pewnego momentu. Z progesteronu przez 21 hydroksylację powstaje dezoksykortykosteron, następnie powstaje kortykosteron, który nie jest mineralo-, ale glikokortykoidem, tu jest unikalna właściwość warstwy kłębkowatej kory nadnercza, obecność 18 -hydroksylazy warunkuje syntezę aldosteronu.
Naturalnymi mineralokortykoidami są:
Ø Aldosteron – główny mineralokortykoid
Ø DOCA - dezoksykortykosteron – mniej ważny
Aldosteron:
W przeciwieństwie do większości hormonów w większości 80% transportowany jest w osoczu w postaci wolnej, natomiast mniejsza część 20% w postaci związanej z różnymi białkami osocza, zarówno z albuminami jak i globulinami.
W przeciwieństwie do warstwy pasmowatej, regulacja wydzielania aldosteronu nie znajduje się w osi podwzgórze - przysadka - kora nadnercza, ale poprzez działanie układu krążącego RA, za pośrednictwem receptora AT1 obecnego w warstwie kłębkowatej kory nadnercza.
Receptor dla aldosteronu znajduje się w cewce dalszej nerki, (w zbiorczej są receptory dla wazopresyny). Jak ten receptor się spotka z aldosteronem następuje wzrost wchłaniania jonów sodowych, a wzrost wydalania do przesączu jonów potasowych, czyli efektem działania aldosteronu jest ...
Venuss20