Pamięć a uzależnienia lekowe - rola kalcyneuryny i hipokampa.pdf - uzależnienia - kuciNEO

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 199-203

e-ISSN 1732-2693

www. phmd .pl

Review

Received: 2007.01.15

Accepted: 2007.03.29

Published: 2007.04.12

Pamięć a uzależnienia lekowe: rola kalcyneuryny

i hipokampa

Memory processes and addiction: Involvement of the

calcineurin signaling pathway

Grażyna Biała

Katedra i Zakład Farmakologii z Farmakodynamiką Akademii Medycznej im. prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie

Streszczenie

Uzależnienie jest przewlekłym, nawracającym zespołem zaburzeń psychicznych i somatycznych

o zróżnicowanej etiologii i obrazie klinicznym, charakteryzującym się niekontrolowanym poszu-

kiwaniem i zażywaniem narkotyku. Nawrót do nałogu po okresie abstynencji jest związany z wy-

stępowaniem głodu narkotykowego.

Zarówno substancje uzależniające, jak i nagrody naturalne (np. pokarm) nasilają uwalnianie do-

paminy w szlakach neuronalnych składających się na tzw. układ nagrody, wpływają także na

przekaźnictwo związane z peptydami opioidowymi oraz aminokwasami pobudzającymi (gluta-

minian). Główny mechanizm rozwoju uzależnień wynikać może z dysfunkcji układu nagrody

i dążenia organizmu do kompensowania tego defektu.

U podstaw uzależnienia leżą złożone zmiany neuroadaptacyjne, prowadzące do trwałych zmian

funkcji ośrodkowego układu nerwowego, zarówno w sferze emocjonalnej i motywacyjnej, jak

i w zakresie procesów uczenia się i pamięci. Polegają one na zmianach funkcji receptorów, zmia-

nach w zakresie wtórnych przekaźników komórkowych (cAMP, jony wapnia) i procesów transkryp-

cji. W pracy omówiono molekularne, neuroanatomiczne i behawioralne przesłanki wskazujące

na podobieństwo mechanizmów rozwoju uzależnień i pamięci, ze szczególnym uwzględnieniem

wpływu procesów defosforylacji indukowanych kalcyneuryną w hipokampie, zarówno w formo-

waniu się procesów pamięciowych, jak i w długoterminowych neuronalnych zmianach adapta-

cyjnych towarzyszących przewlekłemu podawaniu leków.

Słowa kluczowe:

uzależnienia • pamięć • hipokamp • plastyczność neuronalna • kalcyneuryna

Summary

It has recently emerged that there is a commonality in the molecular mechanisms underlying

long-term neuronal changes in drug addiction and those mediating synaptic plasticity associated

with learning and memory. Several lines of evidence indicate that the brain regions involved in

learning and memory and those underlying drug addiction may overlap. Learning and memory

processes and drug addiction also share intracellular signaling cascades and are associated with

similar changes in synaptic plasticity. The purpose of the present paper is an attempt to further

explore the hypothesis that learning and memory are essential for the development of addiction.

The data suggest that hippocampal calcineurin signaling is involved in the long-term adaptation

after chronic drug treatment in a way that may parallel its role during memory formation. Such

an effect is consistent with the common molecular mechanisms shared by addiction and memo-

ry processes. Given the well-established role of the hippocampus in associative learning and me-

199

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 199-203

mory, this paper further emphasize the important role of this forebrain structure in controlling

long-lasting features of addiction.

Key words:

addiction • memory • hippocampus • neuronal plasticity • calcineurin

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_61/10358.pdf

Word count:

2137

Tables:

—

Figures:

—

References:

Adres autorki:

dr hab. Grażyna Biała, Katedra i Zakład Farmakologii z Farmakodynamiką Akademii Medycznej

im. prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie, ul. Staszica 4, 20-081 Lublin, e-mail: grazyna.biala@am.lublin.pl

Wykaz skrótów:

AMPA – receptory pobudzane przez kwas a -amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazylopropionowy;

CaMKII – kinaza typu II zależna od wapnia i kalmoduliny; LTD – długotrwałe osłabienie synaptyczne

(long-term depression); LTP – długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long-term potentiation);

NAC – jądro półleżące przegrody (nucleus accumbens); NMDA – receptory N-metylo-D-

asparaginianu; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; VTA – pole brzuszne nakrywki śródmózgowia

(ventral tegmental area).

Doświadczenia z użyciem myszy trangenicznych opisane w pracy zostany wykonane w jednostce INSERM 513 (Créteil,

France), kierowanej przez dr Bruno Girosa we współpracy z prof. Isabelle M. Mansuy (Brain Research Institute, University

of Zürich and Swiss Federal Institute of Technology, Zürich, Switzerland). Stanowiły one również część rozprawy habi-

litacyjnej Autorki.

W STĘP

leżnionych obserwowano nawroty do nałogu nawet po kilku

miesiącach lub latach po odstawieniu, co wskazuje na cha-

rakter trwały, nawet nieprzemijający tego zjawiska. Często

jedynie kontakt z czynnikiem wcześniej sprzężonym z zaży-

waniem narkotyku wyzwala uwarunkowane reakcje podob-

ne do tych, obserwowanych po zażyciu danego środka (np.

euforia, hiperaktywność). Uzależnienie jest więc procesem

uczenia się zależności między efektami narkotyku a bodź-

cami skojarzonymi z jego przyjmowaniem. Uzależnienie

traktować można również jako przewlekłą, złożoną cho-

robę ośrodkowego układu nerwowego (OUN), określaną

również jako deﬁ cyt układu nagrody, którego osiowymi

objawami są utrata kontroli nad zachowaniem i niekontro-

lowane dążenie do zdobycia narkotyku (głód narkotykowy

– craving), jego poszukiwanie (drug-seeking) i nawracal-

ność nawet po bardzo długim okresie abstynencji. Może

być bezpośrednio związane z zaburzeniami funkcjonowa-

nia tego układu, często wrodzonymi oraz zmianami adap-

tacyjnymi (zależnymi od jonów wapnia) w podstawowych

układach funkcjonalnych mózgu związanych z przewle-

kłym stosowaniem substancji uzależniających.

W ostatnich latach pojawiło się wiele danych potwierdza-

jących hipotezę, że uzależnienie rozpatrywać można jako

postać plastyczności synaptycznej, a podobne mechanizmy

neuroadaptacyjne i szlaki neuronalne są zaangażowane za-

równo w rozwój uzależnień, jak i formowanie się szlaków

pamięciowych. Przewlekła ekspozycja na działanie sub-

stancji uzależniającej powoduje powtarzalne i trwałe zmia-

ny w mechanizmach wewnątrzkomórkowych, prowadząc

do molekularnych i komórkowych adaptacji odpowiedzial-

nych za rozwój takich procesów jak tolerancja, sensytyzacja

i uzależnienie. Poniżej podano kilka hipotez i założeń ma-

jących na celu wyjaśnienie bardzo złożonego i aktualnego

powiązania mechanizmów związanych z pamięcią i jedno-

cześnie zaangażowanych w patologię uzależnień.

Według teorii Di Chiary [2] uzależnienie wiązać można

z zaburzeniami zależnego od dopaminy procesu ucze-

nia asocjacyjnego i rozwijać się może wtedy, gdy docho-

dzi do dominacji wtórnych, pierwotnie obojętnych, wzmoc-

nień warunkowych, które poprzez kojarzenie z bodźcem

bezwarunkowym nabrały cech wzmacniających. Zgodnie

z tą hipotezą, aktywacja przekaźnictwa dopaminowego

w osłonie jądra półleżącego przegrody (nucleus accum-

bens – NAC) wywołana przez naturalne czynniki nagra-

dzające podlega habituacji, podczas gdy po wielokrotnym

podawaniu narkotyków przeciwnie, dochodzi do spotęgo-

wania uwalniania dopaminy i rozwoju zachowań poszuki-

wawczych i przejęcia kontroli nad zachowaniem.

N EUROANATOMICZNE PODŁOŻE PAMIĘCI I UZALEŻNIENIA

Wielokrotnie wykazywano, że hipokamp jest strukturą od-

grywającą główną rolę w rozwoju pamięci deklaratywnej

i przestrzennej. Już w latach 50. ub.w. neurochirurdzy ob-

serwowali zaburzenia pamięci u pacjentów z usuniętym lub

uszkodzonym hipokampem. Ten sam deﬁ cyt i niemożność

wykonywania prostych testów angażujących pamięć odna-

leziono u zwierząt z usuniętym hipokampem. Inna struk-

tura – ciało migdałowate odgrywa ważną rolę w kojarze-

niu bodźców ze wzmocnieniem, głównie negatywnym oraz

Niepowstrzymana i niekontrolowana potrzeba zażycia nar-

kotyku jest rodzajem pamięci psychologicznej, u osób uza-

200

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Biała G. – Pamięć a uzależnienia lekowe: rola kalcyneuryny i hipokampa

w rozwoju pamięci emocji, kora przedczołowa jest odpo-

wiedzialna za pamięć operacyjną i rozpoznawczą, skorupa

za pamięć proceduralną, a jądro ogoniaste za pamięć gene-

tyczną i instynktowne zachowanie. W rozwoju uzależnień

natomiast zasadniczą rolę odgrywa mezokortykolimbicz-

ny układ dopaminowy, czyli włókna docierające z pola

brzusznego nakrywki śródmózgowia (ventral tegmental

area – VTA) do NAC i kory przedczołowej. Stwierdzono

jednak, że zarówno hipokamp jak i ciało migdałowate są

także ściśle związane z rozwojem uzależnienia [4,14], pod-

czas gdy NAC moduluje udział hipokampa w tworzeniu

szlaków pamięciowych. Inne wyniki świadczą o istnieniu

szlaków neuronalnych, głównie glutaminianergicznych, do-

cierających z hipokampa do NAC i prowadzących do nasi-

lenia uwalniania dopaminy [5], a także aktywowaniu przez

hipokamp neuronów dopaminowych w VTA [7], co wska-

zuje wyraźnie na istnienie wzajemnych powiązań między

wspomnianymi strukturami i układami w regulacji omawia-

nych zjawisk. Mechanizmy te zostaną omówione w dalszej

części artykułu omawiającej funkcje hipokampa.

równo za pamięć i uczenie się (komórki piramidowe obszaru

CA1 hipokampa), jak i za rozwój uzależnień (neurony glu-

taminianergiczne w VTA), chociaż coraz częściej podkreśla

się udział wspólnych szlaków (dopaminowo/glutaminianer-

gicznych) łączących wyżej wymienione struktury, zarów-

no w formowaniu się pamięci, jak i w długoterminowych

efektach przewlekle podawanych substancji psychoaktyw-

nych. Wielokrotnie wskazywano na udział układu glutami-

nianergicznego w zjawiskach związanych z uzależnieniami,

a jest to związane z modulacją funkcjonowania mezokorty-

kolimbicznego układu dopaminowego. Układ ten otrzymu-

je projekcje glutaminianergiczne, gdyż zarówno na ciałach

neuronów w VTA, jak i na ich zakończeniach w NAC znaj-

dują się glutaminianergiczne zakończenia projekcji z kory

przedczołowej, ciała migdałowatego, hipokampa i innych

struktur zaangażowanych w działanie bodźców nagradza-

jących, warunkowanie, procesy uczenia się i pamięci [3].

Procesy neuroadaptacyjne, w tym LTP, odgrywają ponadto

główną rolę w zachowaniach poszukiwawczych zmierzają-

cych do ponownego kontaktu z narkotykiem i warunkują-

cych nawrót do nałogu po pojedynczej (przypominającej)

dawce narkotyku lub kontakcie z otoczeniem wcześniej

sprzężonym z przyjmowaniem narkotyku.

M OLEKULARNE PODŁOŻE PAMIĘCI I UZALEŻNIENIA

Zjawiskiem leżącym u podstaw pojawiania się zmian neu-

roadaptacyjnych towarzyszących przewlekłemu podawa-

niu substancji psychoaktywnych i formowania się szlaków

pamięciowych może być plastyczność neuronalna, będą-

ca formą pamięci komórkowej, w której synapsy konser-

wują ślady wcześniejszych pobudzeń [11]. Składają się

na nią procesy długotrwałego wzmocnienia synaptyczne-

go (long-term potentiation – LTP) i długotrwałego osła-

bienia synaptycznego (long-term depression – LTD) [8],

po raz pierwszy odkryte w hipokampie. W skrócie, każdy

impuls o odpowiednio dużej sile zmienia funkcje synap-

sy tak, że neurony docelowe reagować będą silniej (LTP)

lub słabiej (LTD) na kolejne pobudzenie. W warunkach,

w których pojawia się dłuższa depolaryzacja wywołana

silnym, tężcowym bodźcem, aktywacja receptorów gluta-

minianergicznych typu NMDA (dla N-metylo-D-aspara-

ginianu) prowadzi do zniesienia blokującego wpływu jo-

nów magnezu i masywnego napływu jonów wapnia przez

kanały jonowe w tych receptorach. Napływ Ca +2 wyzwala

kaskadę sygnałów w aktywowanych synapsach, zapocząt-

kowaną aktywacją kinaz białkowych (np. kinazy typu II za-

leżnej od wapnia i kalmoduliny – CaMKII), powodujących

fosforyzację białek, w tym receptorów AMPA (pobudza-

nych przez kwas a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksa-

zylopropionowy) i NMDA, prowadząc do utrwalenia połą-

czeń między neuronami i zwiększenia ich pobudliwości.

Fosforylacji ulegają również czynniki transkrypcyjne, ta-

kie jak CREB (cAMP response element binding protein),

c-Fos i Jun-B, które wpływają na ekspresję genów, wią-

żąc się ze swoistymi sekwencjami DNA regulując w ten

sposób transkrypcję. Wolniejsza depolaryzacja wywoła-

na słabszym bodźcem i związany z nią słabszy napływ

Ca +2 inicjuje procesy LTD w następstwie aktywacji fosfa-

taz, w tym kalcyneuryny, powodujących defosforylację

białek, w tym także receptorów AMPA i czynnika CREB.

Równowaga między procesami wzmocnienia i osłabienia

synaptycznego (LTP/LTD) zapewniona jest dzięki regula-

cji aktywności kinaz i fosfataz białkowych.

H IPOKAMP A UZALEŻNIENIA

Jak już wspomniano, hipokamp może być ściśle związany

nie tylko z procesami pamięci, ale także z rozwojem uzależ-

nienia [4,14]. Biorąc udział w mechanizmie pozytywnego

wzmocnienia, hipokamp może tonicznie hamować układ

nagrody, więc jego dysfunkcja lub uszkodzenie prowadzi

do odhamowania. Może odgrywać rolę w kontroli zacho-

wań apetytywnych, w tym w dążeniu do zdobywania na-

grody (procesów „chcenia”) i sensytyzacji zachowań ape-

tytywnych według teorii sensytyzacji zachęt Robinsona

i Berridge’a [12]. To właśnie dysfunkcja hipokampa może

ściśle się wiązać z patologią uzależnień.

Inne wyniki świadczą o istnieniu szlaków neuronalnych,

głównie glutaminianergicznych, docierających z hipokam-

pa do NAC i prowadzących do nasilenia uwalniania do-

paminy w tej strukturze [5], a także aktywowaniu przez

hipokamp neuronów dopaminowych w VTA [7], co wska-

zuje wyraźnie na istnienie wzajemnych powiązań między

wspomnianymi strukturami i układami w regulacji oma-

wianych zjawisk.

Hipokamp poprzez połączenia z innymi, wymienionymi

w poprzednim paragraﬁ e strukturami OUN (NAC, VTA,

ciało migdałowate) wywiera wpływ na wiele mechani-

zmów, także dopaminergicznych, kontrolujących zacho-

wania zwierząt, również te związane z rozwojem uzależ-

nień. Zwierzęta z uszkodzonym hipokampem wykazują

zwiększoną aktywność motoryczną, zwiększenie wrażli-

wości na działanie nagradzające substancji psychoaktyw-

nych w modelu samopodawania i wykonywanie większej

liczby reakcji instrumentalnych prowadzących do kontak-

tu z tymi substancjami, lecz trudniej jest te reakcje wyga-

sić (zwierzęta nadal je wykonują mimo braku nagrody),

a także większe dążenie do kontaktu z bodźcem pozytyw-

nie wzmacniającym.

Istnienie obu typów plastyczności synaptycznej wykazano

w strukturach i szlakach neuronalnych odpowiedzialnych za-

Według teorii Greya [6], hipokamp jest częścią systemu

kontrolującego hamowanie odpowiedzi na bodziec nega-

201

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 199-203

tywny lub o słabym działaniu nagradzającym, gdy urucha-

miane są mechanizmy zmierzające do zahamowanie reak-

cji prowadzących do kontaktu z tym bodźcem.

na) i przewlekłych (sensytyzacja, warunkowa preferencja

miejsca, uzależnienie ﬁ zyczne) efektach wybranych środ-

ków narkotycznych: d-amfetaminy i morﬁ ny [1]. W pierw-

szej serii doświadczeń zastosowano protokół sensytyzacji

na efekty lokomotoryczne poprzez powtarzalne podawa-

nie (5 iniekcji w odstępach 3-dniowych) d-amfetaminy lub

morﬁ ny. Po tygodniu od ostatniej iniekcji, myszom poda-

no dodatkową iniekcję d-amfetaminy lub morﬁ ny (dawka

challenge). Sensytyzacja (odwrotna tolerancja) polega na

nasilaniu się działania danego związku w miarę jego poda-

wania Test ten wybrano, gdyż zjawisko sensytyzacji ściśle

odzwierciedla zmiany długoterminowe indukowane chro-

nicznym podawaniem leku, wiąże się ze zmianami pla-

styczności synaptycznej na poziomie molekularnym i jest

odpowiednikiem psychoz polekowych u narkomanów [12].

Wykazano, iż zwiększona aktywność kalcyneuryny w hi-

pokampie osłabia zarówno rozwój, jak i ekspresję beha-

wioralnej sensytyzacji indukowanej zarówno d-amfetami-

ną jak i morﬁ ną. Nie wykazano natomiast istotnych różnic

w aktywności lokomotorycznej między myszami zmuto-

wanymi i kontrolnymi po jednorazowym podaniu d-amfe-

taminy lub morﬁ ny w szerokim zakresie dawek.

Hipokamp może być również związany z uczeniem, dzię-

ki któremu dochodzi do wygaszenia wcześniej wytworzo-

nej asocjacji między bodźcem warunkowym i bezwarunko-

wym, a wiadomo, że zaburzenia tego procesu mogą leżeć

u podstaw rozwoju uzależnień.

Hipokamp jest związany także z uczeniem się reagowa-

nia na bodźce negatywne, przy braku jego funkcjonowania

przewagę zyskują zachowania apetytywne związane z pa-

mięcią o pozytywnych doznaniach towarzyszących zaży-

waniu danej substancji psychoaktywnej.

Bardziej szczegółowy opis przedstawionych wyżej teorii

oraz roli hipokampa w patogenezie uzależnień i działaniu

pozytywnie wzmacniającym substancji psychoaktywnych

zawarty jest w pracy przeglądowej [10].

R OLA HIPOKAMPA I KALCYNEURYNY W PROCESACH PAMIĘCIOW YCH

I UZALEŻNIENIACH , BADANIA BEHAWIORALNE Z UŻYCIEM MYSZY

TRANSGENICZNYCH

Bardzo interesujące i nowatorskie wyniki otrzymano w te-

ście warunkowej preferencji miejsca umożliwiającym ocenę

działań nagradzających. Test ten opiera się na klasycznym

warunkowaniu instrumentalnym (pawłowowskim), w trak-

cie którego dane środowisko (np. część aparatu o określo-

nym kolorze lub strukturze podłoża), kojarzone z podawa-

niem badanego związku mającego działanie nagradzające,

przejmuje jego właściwości motywacyjne. Zwierzęta wy-

raźnie preferują tę część aparatu, która uprzednio kojarzona

była z podawaniem tego związku i w dzień testu spędzają

w niej więcej czasu niż przed treningiem. Uzyskane wy-

niki wskazują, że jedynie u myszy kontrolnych (wild type)

d-amfetamina i morﬁ na, kojarzone w toku warunkowania

z jednym z pomieszczeń aparatu, wywołały wyraźną pre-

ferencję miejsca, czyli przedłużenie czasu ich przebywania

w tym pomieszczeniu w dzień testu. U myszy zmutowa-

nych nie obserwowano warunkowej preferencji miejsca, ani

po podawaniu d-amfetaminy, ani morﬁ ny. W jednej z mo-

dyﬁ kacji testu, iniekcje leku zastąpiono podawaniem po-

karmu (naturalnego czynnika nagradzającego), kojarzone-

go w toku warunkowania z jednym z pomieszczeń aparatu

i stwierdzono, że u obu linii myszy rozwinęła się preferen-

cja miejsca do pomieszczenia kojarzonego z pokarmem.

Na tej podstawie wysunięto bardzo interesujący wniosek,

iż procesy defosforylacji białek indukowane kalcyneury-

ną swoiście mogą modyﬁ kować działania nagradzające le-

ków, a tym samym komponent motywacyjny zależności le-

kowej, bez wpływu na odpowiedź wywołaną naturalnym

czynnikiem nagradzającym. W ostatniej serii doświadczeń,

u myszy CN98 wywołano stan zależności ﬁ zycznej prze-

wlekłym dootrzewnowym podawaniem morﬁ ny we wzra-

stających dawkach. Objawy abstynencyjne indukowane

naloksonem nie różniły się u obu genotypów. Wysunięto

więc wniosek, że objawy te wyrażają się niezależnie od

poziomu kalcyneuryny, czyli fosfataza ta nie ma wpływu

na ﬁ zyczny komponent uzależnienia lekowego.

Kalcyneuryna (fosfataza białkowa 2B, PP2B) jest fosfatazą

serynowo-treoninową, zależną od jonów wapnia i kalmoduli-

ny, zbudowaną z podjednostki regulacyjnej (B) wiążącej czte-

ry jony wapniowe i katalitycznej (A) wiążącej kalmodulinę.

Fosfataza ta obecna jest w części pre- i postsynaptycznej neu-

ronów, głównie glutaminianergicznych w hipokampie i bierze

udział w defosforylacji białek [16]. W części postsynaptycz-

nej, jest pierwszym komponentem kaskady zapoczątkowanej

przez napływ Ca +2 przez kanały jonowe w receptorze NMDA,

wywołany słabym bodźcem o niskiej częstotliwości, który ak-

tywując preferencyjnie fosfatazy białkowe zapoczątkowuje

procesy składające się na LTD. Celem głębszego przebada-

nia roli kalcyneuryny w procesach plastyczności synaptycz-

nej warunkującej pamięć, utworzono nową linię myszy trans-

genicznych wykazującą około 75% wzrost ekspresji aktywnej

postaci kalcyneuryny w wyniku mutacji delecyjnej fragmentu

podjednostki katalitycznej kalcyneuryny, pod kontrolą promo-

tora CaMKIIa (linia CN98 – heterozygoty CN98+/– mające

transgen i myszy kontrolne wild type CN98–/– bez transge-

nu kalcyneuryny) [15]. U myszy zmutowanych, wzrost zależ-

nej od Ca +2 aktywności fosfatazowej kalcyneuryny, głównie

w hipokampie, powoduje wyraźny defekt pamięci długoter-

minowej (procesów LTP) mierzony w labiryncie Barnesa, la-

biryncie wodnym Morrisa (wersja przestrzenna) i teście roz-

poznawania nowego obiektu. Pamięć krótkoterminowa nie jest

upośledzona u tych myszy i, jak wykazano, obserwowany de-

ﬁ cyt występuje na etapie przechodzenia od pamięci krótko-

do długoterminowej i może być kompensowany przez wzrost

liczby sesji treningowych. Należy zaznaczyć, że obserwowa-

ny deﬁ cyt LTP i pamięci są korygowane, gdy ekspresja trans-

genu kalcyneuryny zostanie zablokowana przy zastosowaniu

systemu regulacyjnego na bazie doksycykliny (system rtTa),

czyli obserwowany deﬁ cyt jest bezpośrednio i swoiście zwią-

zany z obecnością tego transgenu [9].

Celem badań zmierzającym do opisania roli kalcyneury-

ny w hipokampie w procesach długoterminowych warun-

kujących rozwój uzależnień lekowych, było wykazanie

roli kalcyneuryny w ostrych (aktywność lokomotorycz-

P ODSUMOWANIE

Na podstawie zacytowanych danych wysunąć można na-

stępujące wnioski:

202

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Biała G. – Pamięć a uzależnienia lekowe: rola kalcyneuryny i hipokampa

1. Oprócz udziału w procesach uczenia się i pamięci, kal-

cyneuryna (w hipokampie) zaangażowana jest (jako

negatywny regulator) w długoterminowe procesy ad-

aptacyjne towarzyszące przewlekłemu (lecz nie jedno-

razowemu) podawaniu środków uzależniających, bez

wpływu na motywacyjne cechy naturalnego czynnika

wzmacniającego (pokarmu) i ﬁ zyczne objawy uzależ-

nienia.

tej struktury hamuje rozwój wielu uwarunkowanych, na-

gradzających efektów przewlekle podawanych narkoty-

ków (morﬁ ny lub amfetaminy) u myszy i szczurów [4,

13]. Jest to więc efekt identyczny do tego, obserwowa-

nego przy wzroście aktywności fosfatazowej kalcyneu-

ryny w hipokampie.

3. Nadmierna aktywność kalcyneuryny zaburzać może pra-

widłową aktywność neuronów i szlaków dopaminowo/

glutaminianergicznych między strukturami (hipokamp,

NAC, VTA, jądro migdałowate), biorącymi udział za-

równo w formowaniu się pamięci, jak i długotermino-

wych (uwarunkowanych) efektach przewlekle podawa-

nych związków psychoaktywnych.

2. Równowaga między kinazami a fosfatazami leży u pod-

staw plastyczności synaptycznej. Zarówno osłabienie

aktywności (down-regulacja) kinaz, jak i wzrost ak-

tywności (up-regulacja) fosfataz osłabia procesy pamię-

ciowe i zapobiegać może zmianom neuroadaptacyjnym

(LTP) po przewlekłym podawaniu substancji psychoak-

tywnych. Na poparcie tego wniosku przytoczyć można

również dane, wskazujące, iż hamowanie aktywności

CaMKII w hipokampie lub podanie jej antagonistów do

Wniosek końcowy: Wspólne mechanizmy molekularne

(LTP) i neuronalne (hipokamp) zaangażowane są w rozwój

uzależnień lekowych i procesów pamięciowych.

P IŚMIENNICTWO

[1] Biala G., Betancur C., Mansuy I.M., Giros B.: The reinforcing effe-

cts of chronic D-amphetamine and morphine are impaired in a line of

memory-deﬁ cient mice overexpressing calcineurin. Eur. J. Neurosci.,

2005; 21: 3089–3096

[2] Di Chiara G., Imperato A.: Drugs abused by humans preferential-

ly increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic sy-

stem of freely moving rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988; 85:

5274–5278

[3] Everitt B.J., Morris K.A., O’Brien A., Robbins T.W.: The basolate-

ral amygdala-ventral striatal system and conditioned place preferen-

ce: further evidence of limbic-striatal interactions underlying reward-

related processes. Neuroscience, 1991; 42: 1–18

[4] Fan G.H., Wang L.Z., Qiu H.C., Ma L., Pei G.: Inhibition of calcium/

calmodulin-dependent protein kinase II in rat hippocampus attenua-

tes morphine tolerance and dependence. Mol. Pharmacol., 1999; 56:

39–45

[5] Floresco S.B., Blaha C.D., Yang C.R., Phillips A.G.: Modulation of

hippocampal and amygdalar-evoked activity of nucleus accumbens neu-

rons by dopamine: cellular mechanisms of input selection. J. Neurosci.,

2001; 21: 2851–2860

[6] Grey J.A., McNaughton N.: The neuropsychology of anxiety: an en-

quiry into the functions of the septo-hippocampal system (2 nd ed.),

Oxford University Press, Oxford 2000

[7] Legault M., Rompre P.P., Wise R.A.: Chemical stimulation of the ven-

tral hippocampus elevates nucleus accumbens dopamine by activating

dopaminergic neurons of the ventral tegmental area. J. Neurosci., 2000;

20: 1635–1642

[8] Malenka R.: Synaptic plasticity in the hippocampus: LTP and LTD.

Cell, 1994; 78: 535–538

[9] Mansuy I.M., Mayford M., Jacob B., Kandel E.R., Bach M.E.: Restricted

and regulated overexpression reveals calcineurin as a key component

in the transition from short-term to long-term memory. Cell, 1998; 92:

39–49

[10] Mierzejewski P., Kostowski W.: Rola hipokampa w patogenezie uza-

leżnień i działaniu pozytywnie wzmacniającym substancji psychoak-

tywnych. Alkoholizm Narkomania, 2002; 15 (No 2)

[11] Nestler E.J.: Common molecular and cellular substrates of addiction

and memory. Neurobiol. Learn. Mem., 2002; 78: 637–647

[12] Robinson T.E., Berridge K.C.: The neural basis of drug craving: an in-

centive-sensitization theory of addiction. Brain Res. Brain Rev., 1993;

18: 247–291

[13] Tan S.E.: Impairing of amphetamine conditioning in rats through the

inhibition of hippocampal calcium/calmodulin-dependent protein ki-

nase II activity. Neuropharmacology, 2002; 42: 540–547

[14] Vorel S.R., Liu X., Hayes R.J., Spector J.A., Gardner E.L.: Relapse to

cocaine-seeking after hippocampal theta burst stimulation. Science,

2001; 292: 1175–1178

[15] Winder D.G., Mansuy I.M., Osman M., Moallem T.M., Kandel E.R.:

Genetic and pharmacological evidence for a novel, intermediate pha-

se of long-term potentiation suppressed by calcineurin. Cell, 1998; 92:

25–37

[16] Yakel J.L.: Calcineurin regulation of synaptic function: from ion chan-

nels to transmitter release and gene transcription. Trends Pharmacol.

Sci., 1997; 18: 124–134

203

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Pamięć a uzależnienia lekowe - rola kalcyneuryny i hipokampa.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: