Kapsaicyna papryki trucizna.pdf

Tom 59 2010

Numer 1–2 (286–287)

Strony

133–139

J ustyna O lszewska

Zakład Toksykologii Zwierząt

Instytut Biologii Ogólnej i Molekularnej

Uniwersytet Mikołaja Kopernika

Gagarina 9, 87-100 Toruń

e-mail: ojustyna@doktorant.umk.pl

KAPSAICYNA — LEK CZY TRUCIZNA?

WPROWADZENIE

Kapsaicyna jest organicznym związkiem

chemicznym z grupy alkaloidów, wytwarza-

nym przez rośliny z rodziny Capsicum, ma-

jącym szerokie zastosowanie między inny-

mi w medycynie i przemyśle spożywczym.

Związek ten odpowiada za ostry, piekący

smak papryk (H ayman i k am 2008). Ponie-

waż różne odmiany papryk wykazują różny

stopień ostrości, dla porównania tego para-

metru utworzono tak zwaną skalę Scoville’a

(ang. Scoville Heat Units, SHU), przykładowo

jedna z najostrzejszych odmian papryk, ha-

banero, posiada 100 000 SHU, podczas gdy

czysta kapsaicyna oceniana jest na około 10

milionów SHU (C lapHam 1997). Substancja

ta jest znana i wykorzystywana od wieków.

Rdzenni Amerykanie stosowali suszone pa-

pryki chili do krótkotrwałego oślepiania wro-

gów oraz żuli je, aby uśmierzyć bóle zębów.

Czysta kapsaicyna została wyizolowana przez

Tresha w 1846 r., ale dopiero 73 lata później

poznano strukturę chemiczną tego związku

(Ryc. 1) (s zallasi i B lumBerg 1999). Stosun-

Ryc. 1. Wzór strukturalny kapsaicyny.

kowo niedawno odkryto receptor, na który

działa kapsaicyna. Przyspieszyło to badania

nad mechanizmami jej bardzo różnorodnego

działania i umożliwiło wykorzystanie jej wła-

ściwości w badaniach i w lecznictwie.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Kapsaicyna wiąże się z receptorem wa-

niloidowym TRPV1 (ang. transient recep-

tor potential vanilloid subtype 1) (C rOmer

i m C i ntyre 2008). Receptor ten wiąże się

nie tylko z kapsaicyną, ale jest wrażliwy na

bardzo szeroki zakres bodźców. Jest on ak-

tywowany przez inne substancje chemiczne,

takie jak allicyna z czosnku (m aCpHersOn i

współaut. 2005), piperyna występująca w

pieprzu czarnym (m C n amara i współaut.

2005), resiniferatoksyna (s zallasi i B lumBerg

1999), etanol (t revisani i współaut. 2002)

czy kamfora (X u i współaut. 2005). TRPV1

otwiera się także po przyłączeniu protonów

(w niskim pH) oraz pod wpływem tempera-

tury powyżej 42 °C (Ryc. 2.) (O’n eil i B rOwn

2003).

Receptor waniloidowy podtyp 1 jest kana-

łem kationowym, lepiej przepuszczalnym dla

kationów dwuwartościowych niż jednowar-

tościowych (Ca 2+ > Mg 2+ > Na + ≈ K + ≈ Cs + ),

wykazuje więc relatywnie wysoki stosunek

przepuszczalności jonów wapnia w stosunku

do jonów sodu (P Ca /P Na =9,60; a P Mg /P Na =4.99)

134

J ustyna O lszewska

Ryc. 2. Czynniki aktywujące receptor wanilo-

idowy podtyp 1 (TRPV1) prowadzą do otwar-

cia nieselektywnego kanału kationowego, na-

pływu kationów do wnętrza komórki i jej de-

polaryzacji.

trójdzielnego, znajduje się również w mózgu

(podwzgórzu), a także w wątrobie, pęcherzu

moczowym, nerkach czy trzustce (O’n eil i

B rOwn 2003).

Kapsaicyna, po związaniu się z receptora-

mi zlokalizowanymi na zakończeniach neu-

ronów, powoduje otwarcie kanału i napływ

jonów do wnętrza komórki, co prowadzi

do depolaryzacji błony komórkowej (s zalla -

si i B lumBerg 1999). Wygenerowany w ten

sposób potencjał czynnościowy jest przeka-

zywany do rdzenia kręgowego i powoduje

między innymi odczuwanie bólu oraz ciepła.

Aktywacja zakończeń nerwowych objawia

się również uwolnieniem prozapalnych neu-

ropeptydów, takich jak substancja P (ważna

w procesach transdukcji bólu) czy peptydu

związanego z genem kalcytoniny (CGRP).

Peptyd ten odgrywa między innymi rolę w

utrzymaniu spójności śluzówki przewodu

pokarmowego. W badaniach przeprowadzo-

nych na zwierzętach wykazano, że kapsaicy-

na zmniejszała uszkodzenie tkanek podczas

zapalenia okrężnicy oraz chroniła przed po-

wstawaniem wrzodów (s zallasi 2002).

(C aterina i współaut. 1997). Receptor ten

występuje w dużych ilościach na zakończe-

niach neuronów czuciowych, w zwojach ner-

wowych korzenia grzbietowego, oraz nerwu

WPŁYW NA TERMOREGULACJĘ

Ponieważ receptor dla kapsaicyny jest

również aktywowany przez wysokie tempe-

ratury (>42 °C), zadziałanie tą substancją jest

odczuwane przez organizm nie tylko jako

ból, ale również jako ciepło. W związku z

tym kapsaicyna ma wpływ na procesy termo-

regulacyjne. J anCsó -g áBOr i współaut. (1970)

zaobserwowali, że po jednokrotnym podaniu

małej dawki kapsaicyny u szczurów nastę-

puje hipotermia, połączona z rozszerzeniem

skórnych naczyń krwionośnych. k OBayasHi i

współaut. (1998) wykazali, że kapsaicyna ma

istotny wpływ na termoregulację. Podskór-

ne podanie kapsaicyny u szczurów w dawce

5 mg/kg początkowo spowodowało urucho-

mienie procesów umożliwiających utratę cie-

pła. Następowało rozszerzenie naczyń skór-

nych, zwiększone oddawanie ciepła i w kon-

sekwencji spadek temperatury wnętrza ciała.

Spadek ten utrzymywał się przez około dwie

godziny od podania substancji. Z drugiej jed-

nak strony, kapsaicyna spowodowała wzrost

tempa metabolizmu badanych zwierząt, co

w konsekwencji skutkowało wzrostem tem-

peratury ciała, utrzymującym się przez około

10 godzin. Początkowo więc przeważały pro-

cesy rozpraszania ciepła ze względu na akty-

wację receptora waniloidowego, później na-

tomiast procesy produkcji ciepła. Warto pod-

kreślić, że wzrost temperatury ciała związany

jest z uwolnieniem katecholamin (adrenali-

ny i noradrenaliny) z rdzenia nadnerczy, co

powoduje wzrost tempa metabolizmu. Pod-

wyższenie temperatury ciała jest więc pro-

cesem niezależnym, nie wynikającym z tego,

że wcześniej temperatura ciała spadła, tylko

z działania adrenaliny. Mechanizm działania

kapsaicyny na procesy termoregulacyjne jest

prawdopodobnie związany z jej działaniem

na receptory TRPV1 zlokalizowane na zakoń-

czeniach nerwowych, z których informacja

przekazywana jest rdzeniem kręgowym do

ośrodków termoregulacyjnych podwzgórza

(C aterina 2007).

Wielokrotne podawanie kapsaicyny ma

już inne działanie na termoregulację. Zaob-

serwowano mianowicie, że częsta aplikacja

kapsaicyny powoduje utratę zdolności od-

czuwania wysokich temperatur otoczenia.

Zjawisko takie udokumentowano u szczu-

rów i świnek morskich, które po dużych

dawkach kapsaicyny przestawały odczuwać

wysokie temperatury otoczenia i nie chro-

niły się przed przegrzaniem (J anCsó -g áBOr i

współaut. 1970). Proces ten związany jest z

odwrażliweniem receptora waniloidowego,

Kapsaicyna — lek czy trucizna?

135

które w konsekwencji pozbawia wrażliwości

na ciepło. Odwrażliwienie TRPV1 jest przy-

najmniej w części procesem zależnym od

wapnia i jest związane z defosforylacją kana-

łu przez kalcyneurynę (n umazaki i współaut.

2003, m OHapatra i n au 2003). Kalcyneury-

na, to białko enzymatyczne o aktywności fos-

fatazy, które tworzy w komórkach kompleks

z wapniem i kalmoduliną. Utworzenie tego

kompleksu prowadzi do uaktywnienia kalcy-

neuryny, która powoduje defosforylację ka-

nału (H Ogan i l i 2005).

KAPSAICYNA A BÓL

Pobudzenie receptorów na zakończe-

niach nerwowych przez kapsaicynę powo-

duje uwalnianie różnych neuropeptydów,

między innymi substancji P. Jej uwalnianie

powoduje w konsekwencji odczuwanie bólu

(t Ominaga i J ulius 2000). Większe znaczenie

praktyczne w przypadku kapsaicyny ma jed-

nak jej działanie analgetyczne, czyli mające

na celu zniesienie czucia bólu. Związane jest

ono z odwrażliwieniem receptora waniloido-

wego. Po kilkukrotnym zadziałaniu kapsaicy-

ny na receptor następuje jego odwrażliwie-

nie, w związku z czym inne bodźce (w tym

bólowe) nie mogą już spowodować wydzie-

lania neuropeptydów, co w konsekwencji

powoduje blokadę przewodzenia bodźców

bólowych do rdzenia kręgowego i zreduko-

wanie odczuwania bólu (w inter i współaut.

1995). Kapsaicyna znalazła szerokie zasto-

sowanie w tym zakresie. Maści o działaniu

miejscowym stosuje się na nerwobóle i neu-

ropatię cukrzycową, chorobę zwyrodnienio-

wą stawów czy reumatoidalne zapalenie sta-

wów. Substancja ta stosowana jest również u

chorych na łuszczycę i w zaburzeniach pra-

cy pęcherza moczowego w celu zmniejsze-

nia bólu związanego z tymi dolegliwościami

(m asOn i współaut. 2004). Właściwości anal-

getyczne kapsaicyny zostały wykorzystane

w nowym leku Adlea (ALRGX-4975), który

jest na etapie badań. W II fazie badań kli-

nicznych wykazano, że pojedyncza iniekcja

tego leku zmniejsza w istotny sposób ból u

pacjentów z artretyzmem oraz pacjentów po

operacji stawu kolanowego. Mechanizm dzia-

łania oparty jest właśnie na procesie odwraż-

liwienia receptorów (r emadevi i s zallasi

2008). Ze względu na to samo zjawisko, kap-

saicyna została zakwalifikowana jako doping

w jeździectwie i zakazana. Na Olimpiadzie

w Pekinie w 2008 r. czterech jeźdźców zo-

stało zdyskwalifikowanych po tym, jak w mo-

czu ich koni wykryto kapsaicynę, stosowaną

w celu zwiększenia wydajności organizmu

tych zwierząt (artykuł na stronie BBC Olym-

pic horses fail drugs tests , 21 sierpnia 2008).

Warto jednak zwrócić uwagę, że wpływ kap-

saicyny na zmniejszenie czucia bólu i utratę

zdolności odczuwania wysokich temperatur

otoczenia oparte są na tym samym mechani-

zmie odwrażliwienia receptora waniloidowe-

go. Dlatego też podawanie tego alkaloidu (w

dawkach prowadzących do odwrażliwienia

receptora TRPV1) lub antagonistów tego re-

ceptora jako środka przeciwbólowego daje u

pacjentów efekt uboczny — przemijające pod-

wyższenie temperatury ciała. Znaczenie kli-

niczne tego zjawiska nie jest do końca jasne,

w związku z czym kapsaicyna prawdopodob-

nie nie powinna być podawana pacjentom z

gorączką (s zallasi i współaut. 2006).

KAPSAICYNA JAKO ZWIĄZEK PRZECIWNOWOTWOROWY

Duże zainteresowanie i duże nadzieje ba-

daczy wiążą się z działaniem chemoprewen-

cyjnym oraz antynowotworowym kapsaicyny.

Poprzez chemoprewencję rozumiemy sto-

sowanie nietoksycznych dawek leków bądź

środków obecnych w pożywieniu, które

mogą zapobiegać powstawaniu nowotworów

poprzez spowolnienie procesu karcynogene-

zy (s zumiłO 2009).

Udowodniono, że ten alkaloid pikantno-

ści wykazuje działanie chemoprewencyjne

poprzez modulowanie metabolizmu związ-

ków rakotwórczych i mutagenów oraz ich

oddziaływań na DNA. Kapsaicyna chroni

przed metabolizowaniem, wiązaniem z DNA

oraz działaniem mutagennym takich związ-

ków rakotwórczych, jak: nitrozoamina czy

aflatoksyna B 1 (s urH i l ee 1996). Nitrozo-

amina jest zawartym w tytoniu związkiem

rakotwórczym, który aktywowany jest przez

enzymy mikrosomalne wątroby. Wykazano,

że kapsaicyna poprzez hamowanie działania

tych enzymów chroniła przed tworzeniem

mutagennych metabolitów nitrozoaminy

(m iller i współaut. 1993). Aflatoksyna, my-

kotoksyna wytwarzana przez grzyby z rodza-

136

J ustyna O lszewska

ju Aspergillus (kropidlak), jest mutagenem i

karcynogenem. Substancja ta podczas meta-

bolizowania przez wątrobę ulega aktywacji,

po czym wiąże się z komórkowym DNA i po-

woduje jego uszkodzenia (d’a ndrea i H asel -

tine 1978). Kapsaicyna zmniejszała wiązanie

aflatoksyny B 1 do DNA poprzez modyfikowa-

nie aktywności enzymów wątroby u szczu-

rów (t eel 1991). Miejscowe podawanie kap-

saicyny u myszy zapobiega również karcyno-

genezie zachodzącej w komórkach skóry, wy-

wołanej karbaminianem winylu. Rakotwórczy

metabolit tej substancji powstaje podczas

jej metabolizmu z udziałem cytochromu

P4502E1, którego aktywność hamowana jest

przez kapsaicynę (s urH i l ee 1996). Chemo-

prewencyjne działanie kapsaicyny związane

jest więc przede wszystkim z wpływem na

funkcjonowanie enzymów wątroby, które

odgrywają kluczową rolę w aktywacji lub de-

toksykacji różnych mutagenów i związków

rakotwórczych (s urH i l ee 1995). Wykazano

także, że kapsaicyna hamuje wzrost komórek

nowotworu prostaty u myszy (m Ori i współ-

aut. 2006).

Zdolność kapsaicyny do hamowania

wzrostu komórek nowotworowych wiąże się

z indukowaniem przez tę substancję apopto-

zy, czyli zaprogramowanej śmierci komórki.

Zachodzi ona w wyniku hamowania ostatnie-

go etapu procesu oddychania komórkowe-

go zachodzącego w mitochondriach. Wpływ

kapsaicyny na oddychanie może być dwojaki.

Z jednej strony substancja ta może być inhi-

bitorem enzymu transportującego elektrony

z oksydoreduktazy dinukleotydu nikotyno-

adeninowego (NADH) do ubichinonu (kom-

pleks I łańcucha oddechowego). Poza tym,

kapsaicyna prawdopodobnie może także

wiązać się bezpośrednio z koenzymem Q, co

spowoduje zmianę kierunku przepływu elek-

tronów i powstawanie reaktywnych form

tlenu w nadmiarze, a w konsekwencji do

rozproszenia transbłonowego potencjału w

mitochondriach (s urH 2002). Potencjał trans-

błonowy jest częścią składową gradientu pro-

tonowego powstającego podczas przepływu

elektronów przez łańcuch oddechowy i ma

podstawowe znaczenie dla funkcjonowania

mitochondriów. Pierwszym sygnałem dla ko-

mórki do rozpoczęcia apoptozy jest właśnie

załamanie potencjału transbłonowego (p O -

targOwiCz i współaut. 2005). Powstanie re-

aktywnych form tlenu połączone z inhibicją

enzymów może prowadzić w rezultacie do

stresu oksydacyjnego i uszkodzenia struktu-

ry oraz funkcjonowania mitochondriów, i

w konsekwencji do śmierci komórki (s urH

2002).

TOKSYCZNOŚĆ KAPSAICYNY

Kapsaicyna wykazuje właściwości leczni-

cze tylko w małych dawkach. W wysokich

dawkach jest substancją wysoce toksyczną.

Zjawisko, w którym substancja w małych

dawkach działa korzystnie, a w dużych szko-

dliwie na organizm, nazywa się hormezą.

Dawka LD 50 (droga dootrzewnowa) jest róż-

na dla różnych gatunków, przykładowo dla

świnki morskiej jest to 1,1 mg/kg masy cia-

ła, szczura — 9,5 mg/kg, królika >50 mg/kg, a

dla chomika aż powyżej 120 mg/kg (C Handa

i współaut. 2005). Przyczyny dlaczego duże

dawki kapsaicyny są śmiertelne, nie zostały

całkowicie poznane, prawdopodobnie wią-

że się to jednak z paraliżem oddechowym.

Natomiast kapsaicyna podawana doustnie

odznacza się bardzo małą toksycznością, co

związane jest aktywnością enzymów przewo-

du pokarmowego, które ją hydrolizują (s urH

i l ee 1995).

Kapsaicyna jest substancją neurotoksycz-

ną. Wykazano, że jej systematyczne podawa-

nie nowo narodzonym szczurom powoduje

trwały ubytek niemielinowanych aksonów

obwodowych neuronów czuciowych ko-

rzenia grzbietowego oraz ciał neuronów w

zwojach czuciowych (s ugimOtO i współaut.

1998). Przyczyną tego zjawiska jest pozba-

wienie neuronów czynnika wzrostu nerwów

(ang. nerve growth factor, NGF). Kapsaicyna

zaburza transport tego czynnika do ciał ko-

mórek nerwowych, w związku z czym pro-

wadzi do degeneracji neuronów. Tą hipo-

tezę potwierdza fakt, iż zastosowanie NGF

zaraz po wstrzyknięciu kapsaicyny zapobiega

śmierci komórek (s zöke i współaut. 2002).

U ludzi, śródskórne podanie kapsaicyny po-

woduje szybki zanik włókien nerwowych w

naskórku, ale tylko tych, które miały bezpo-

średni kontakt z tym alkaloidem (s imOne i

współaut. 1998). Neurotoksyczne działanie

kapsaicyny u dorosłych osobników może

wiązać się z dużym wzrostem stężenia wap-

nia wewnątrz komórki (który napływa po-

przez otwarty kanał TRPV1). Nadmiar wap-

nia uaktywniałby wtedy zależne od niego

Kapsaicyna — lek czy trucizna?

137

proteazy, takie jak kalpaina, która może brać

udział w degradacji niektórych kanałów jo-

nowych, enzymów czy białek cytoszkieletu.

Zablokowanie napływu wapnia do wnętrza

komórki przez czerwień rutenową zapobiega

śmierci komórek (C Hard i współaut. 1995).

KAPSAICYNA JAKO REPELENT

Kapsaicyna znalazła szerokie zastosowa-

nie jako środek odstraszający ssaki. Stosuje

się ją przeciwko ssakom leśnym, które mogą

wyrządzać szkody w szkółkach leśnych. Jej

skuteczne działanie udowodniono dla wie-

lu gatunków ssaków, między innymi niedź-

wiedzi, jeleni wirgińskich, kotów, psów czy

wiewiórki szarej (r Ogers 1984). Kapsaicyna

poprzez działanie na receptory nocyceptyw-

ne na zakończeniach nerwu trójdzielnego w

błonach oczu, nosa, ust i przewodu pokarmo-

wego wywołuje uczucie pieczenia i bólu, co

jest odstraszające dla ssaków (w agner i n Ol -

te 2000). Co ciekawe, kapsaicyna nie działa

odstraszająco w stosunku do ptaków. Zakła-

da się, że ptaki nie posiadają specyficznych

receptorów, z którymi mogłaby związać się

kapsaicyna, bądź też są wyposażone w recep-

tory waniloidowe, ale niewrażliwe na kapsa-

icynę. Warto zwrócić uwagę, że u ssaków tyl-

ko jeden receptor (TRPV1) jest wrażliwy na

kapsaicynę, natomiast pozostałe pięć obecnie

znanych (TRPV2-TRPV6) nie reaguje na tę

substancję w ogóle. Podskórne podanie kap-

saicyny u epoletnika krasnoskrzydłego ( Age-

laius phoeniceus ) wywołało jednak reakcję

— zaburzenie procesów termoregulacyjnych

i pracy serca, nie spowodowało natomiast

miejscowych zmian wrażliwości na ten al-

kaloid. Dawki dla gołębi, które powodowały

ból, okazały się być 3–4 rzędy wielkości wyż-

sze niż te dla świnek morskich (F itzgerald i

współaut. 1995).

Kapsaicynę stosuje się również jako repe-

lent w stosunku do bezkręgowców. Jej dzia-

łanie w tym zakresie wykorzystywane jest

przeciwko szkodnikom bawełny oraz woł-

kowi kukurydzowemu ( Sitophilus zeamais )

(s purr i m C g regOr 2003). Udowodniono

także, że skutecznie odstrasza ślinika luzy-

tańskiego ( Arion lusitanicus Mabille), waż-

niejszego szkodnika rzepaku (k OzłOwski i

współaut. 2008).

Dodatkowo, prowadzono wstępne bada-

nia nad zastosowaniem tej substancji jako

insektycydu. Kapsaicyna wykazała toksyczne

działanie w stosunku larw komara Anopheles

stephensi , prawdopodobnie działając neuro-

toksycznie (m adHumatHy i współaut. 2007).

Wzrasta także zainteresowanie kapsaicyną

jako synergetykiem dla insektycydów, czyli

substancją, która wzmaga toksyczne działanie

insektycydów w stosunku do owadów, jed-

nocześnie nie będąc szkodliwą dla ssaków.

Już niewielkie stężenia kapsaicyny mogą

działać synergistycznie, a dawki te nie są

szkodliwe dla kręgowców i co najważniejsze,

człowieka. Powszechnie wiadomo, że aktyw-

ność owadobójcza insektycydów zależy od

temperatury (t ęgOwska 2003). Wstępne wy-

niki badań pokazują, że łączne zastosowanie

kapsaicyny w stężeniu 10 –3 M oraz roztworu

insektycydu karbaminianowego w wysokich

temperaturach (35 °C) zwiększa jego działa-

nie owadobójcze co najmniej sześciokrotnie

w stosunku do larw mącznika młynarka Tene-

brio molitor (Ryc. 3) (O lszewska i współaut.

2009). Badania w tym zakresie mają bardzo

duże znaczenie ze względu na zanieczyszcze-

nie środowiska pestycydami oraz wzrastającą

oporność owadów na stosowane już od wie-

lu lat insektycydy.

W najbliższych latach możemy spodzie-

wać się dalszego rozwoju badań nad zasto-

sowaniem kapsaicyny w wielu różnych dzie-

dzinach medycyny i gospodarki. Substancja

ta, ze względu na tak różnorodne działanie,

cieszy się ogromnych zainteresowaniem wie-

lu badaczy.

Ryc. 3. Śmiertelność (%) larw mącznika młynar-

ka po podaniu kapsaicyny i insektycydu karba-

minianowego (za O lszewska i współaut. 2009).

Serdecznie dziękuję Pani Prof. Eugenii

Tęgowskiej za cenne uwagi i komentarze w

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: