Niesteroidowe.pdf

Artykuł przeglądowy/ Review paper

Reumatologia 2006; 44, 2: 106–111

Niesteroidowe leki przeciwzapalne – blaski i cienie

The ups and downs of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Barbara Lisowska 1 , Maria Rell-Bakalarska 2 , Lidia Rutkowska-Sak 3

1 Oddział Intensywnej Opieki Medycznej Instytutu Reumatologii w Warszawie, kierownik Oddziału lek. Małgorzata Ćwiek

2 Przychodnia Przykliniczna Instytutu Reumatologii w Warszawie, kierownik Przychodni dr med. Maria Rell-Bakalarska

3 Klinika Reumatologii Wieku Rozwojowego Instytutu Reumatologii w Warszawie, kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Anna M. Romicka,

dyrektor Instytutu Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie prof. dr hab. med. Sławomir Maśliński

Słowa kluczowe: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), mechanizm działania, korzyści i zagrożenia.

Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), mechanism of action, benefit-risk balance.

Streszczenie

Działanie klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych

polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn przez blokowanie

obu form enzymu cyklooksygenazy COX-1 i COX-2. Dla milionów

ludzi NLPZ odgrywają ważną rolę w leczeniu zespołów bólowych

związanych ze stanem zapalnym, są jednak obarczone licznymi

objawami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, ne-

rek i układu krążenia. Mechanizmy odpowiedzialne za wywołanie

powikłań związanych z leczeniem zarówno klasycznymi, jak i se-

lektywnymi NLPZ nie zostały do końca wyjaśnione i nie wydają

się polegać tylko na zablokowaniu obu form cyklooksygenazy.

W artykule przedstawiono aktualne opinie dotyczące korzyści

i ryzyka stosowania NLPZ.

Summary

Conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

inhibit the metabolism of arachidonic acid to proinflammatory

prostaglandins (PGs) by cyclooxygenase COX-1 and COX-2.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs provide important

analgesic and anti-inflammatory benefits to millions of patients,

but are associated with a number of serious adverse events. These

include gastrointestinal toxicity, renal impairment, cardiovascular

and thromboembolic complications. The mechanism underlying

the serious complications associated with conventional NSAIDs

and selective cyclooxygenase COX-2 inhibitors treatment is more

complicated than simple imbalance between COX-1 and COX-2

inhibition and still is not clear.

A recent opinions on benefit-risk balance associated with NSAIDs

treatment are presented in this report.

Główny mechanizm działania niesteroidowych le-

ków przeciwzapalnych (NLPZ) polega na zahamowaniu

syntezy prostaglandyn [1] przez blokowanie aktywności

izoform enzymu cyklooksygenazy COX-1 i COX-2. Więk-

szość NLPZ hamuje obie formy COX. Minione lata upły-

nęły na poszukiwaniu środków dających najlepsze re-

zultaty terapeutyczne przy jednoczesnej minimalizacji

działań niepożądanych. Prawdziwy przełom nastąpił

na początku lat 90. XX w., co zbiegło się z odkryciem

dwóch izoform cyklooksygenazy COX-1 i COX-2 (odręb-

ne białka powstałe w wyniku ekspresji różnych ge-

nów). Intensywność blokowania poszczególnych izo-

form uznano za podstawę nowego podziału NLPZ.

Zgodnie z testem Patrono [2] do preferencyjnych inhibi-

torów COX-2 należy zaliczyć meloksykam, nimesulid

i nabumeton, a do selektywnych – grupę koksybów, le-

ków w dawkach terapeutycznych hamujących wybiór-

czo COX-2. Występujące między nimi różnice dotyczące

Adres do korespondencji:

dr med. Barbara Lisowska, Oddział Intensywnej Opieki Medycznej, Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. E. Reicher,

ul. Spartańska 1, 02-637 Warszawa

Praca wpłynęła: 6.02.2006 r.

Reumatologia 2006; 44/2

Niesteroidowe leki przeciwzapalne – blaski i cienie

107

działania terapeutycznego i nasilenia objawów niepo-

żądanych przyczyniły się do tymczasowego wzrostu

popularności i przewagi jednej grupy na pozostałymi.

Na początku sądzono, że COX-2 występuje tylko

w stanach patologicznych związanych ze zmianami za-

palnymi. W kolejnych badaniach wykazano fizjologicz-

ną obecność COX-2 w nerkach, ośrodkowym układzie

nerwowym oraz w komórkach śródbłonka, mięśni gład-

kich naczyń i narządzie rodnym. Od jej aktywności za-

leży m.in. synteza prostacykliny (PGI 2 ) (działanie naczy-

nioskurczowe i antyagregacyjne), której stężenie

przy blokadzie COX-2 zmniejsza się o połowę [3].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne należą oprócz an-

tybiotyków do grupy najczęściej stosowanych medyka-

mentów. Dowodem ich popularności są podawane w bi-

lionach liczby sprzedawanych i przepisywanych table-

tek. Każdego roku w USA sprzedaje się ok. 30 bln table-

tek NLPZ, a ok. 70 bln jest przepisywanych przez lekarzy

[4]. W Polsce w 2004 r. sprzedano przeszło 34 mln opa-

kowań NLPZ (dane na podstawie IMS, Poland Combined

Date View Month 05.05). Ogromna popularność NLPZ

może świadczyć o ich skuteczności, ale jednocześnie

może być dowodem potęgi i wpływu reklam opłacanych

przez koncerny farmaceutyczne. Czarną i raczej niena-

głaśnianą przez firmy farmaceutyczne stroną NLPZ-

-owego medalu jest rocznie 100 tys. hospitalizacji w USA

związanych z występowaniem powikłań spowodowa-

nych stosowaniem NLPZ. W większości są to krwawie-

nia z przewodu pokarmowego i objawy pogorszenia

czynności nerek. Dotyczy to głównie osób po 65. roku

życia przewlekle przyjmujących NLPZ [5].

Do czasu syntetyzowania wybiórczych inhibitorów

COX-2 (koksybów) na pierwsze miejsce wysuwały się

objawy niepożądane związane z zaburzeniami ze stro-

ny przewodu pokarmowego (dyspepsja, krwawienie).

Zastosowanie koksybów pozwoliło na zmniejszenie po-

wikłań ze strony przewodu pokarmowego o 50% [6], co

oczywiście nie pozostało bez wpływu na ich popular-

ność. Doniesienia o zwiększonym ryzyku wystąpienia

powikłań dotyczących układu krążenia (zawał mięśnia

sercowego, udar niedokrwienny, choroba zakrzepowo-

-zatorowa naczyń obwodowych, zator tętnicy płucnej)

znacznie ostudziły entuzjazm towarzyszący wprowa-

dzeniu koksybów do leczenia. Doprowadziło to nawet

do potępienia i wycofania ze sprzedaży rofekoksybu

(wyniki badania APROVe z 2004 r.), uznanego za głów-

nego sprawcę problemów krążeniowych, co może nie

było karą zbyt surową.

W kolejnych badaniach, z zastosowaniem podwój-

nie ślepej próby wykazano, że pozytywna korelacja

między wzrostem ryzyka zachorowania na zawał mię-

śnia sercowego a stosowaniem NLPZ jest obserwowa-

na zarówno w przypadku klasycznych NLPZ (diklofe-

nak, ibuprofen), jak i rofekoksybu. Porównując osoby

leczone NLPZ z osobami, u których nie stosowano

NLPZ, największe ryzyko zachorowania obserwowano

jednak w przypadku rofekoksybu [7].

Koksyby zmniejszają wydalanie sodu przez nerki, co

zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym mo-

że przyczynić się do jego wzrostu. Jak wykazały prze-

prowadzone na zwierzętach badania, przewlekłe lecze-

nie celekoksybem może prowadzić do nefropatii spo-

wodowanej stanem zapalnym i zaburzeniem filtracji

kłębuszkowej, wynikającej z blokady PGE 2 i PGI 2 [8]. Te-

rapia rofekoksybem powodowała podwyższenie ciśnie-

nia skurczowego w większym zakresie niż zastosowany

w badaniach porównawczych celekoksyb. Należy do-

dać, że żaden z badanych koksybów nie wykazywał

istotnego wpływu na ciśnienie rozkurczowe [9].

Wyniki innych dużych badań epidemiologicznych

również potwierdzają negatywne działanie rofekoksy-

bu. Leczenie rofekoksybem pacjentów z nadciśnieniem

tętniczym znacząco przyczyniło się do zwiększenia się

u nich średniego ciśnienia tętniczego, co wielokrotnie

wymagało leczenia szpitalnego [10]. W grupie pacjen-

tów leczonych celekoksybem powyższe powikłania wy-

stępowały rzadziej.

Negatywny wpływ koksybów i NLPZ na układ krąże-

nia jest związany z zaburzeniem równowagi między

syntezą tromboksanu i prostacykliny, syntezy prosta-

glandyn oraz procesu utleniania lipidów. Konsekwencją

tych zaburzeń są zmiany zakrzepowo-zatorowe, nadci-

śnienie tętnicze i miażdżyca [11]. Powikłania zakrzepo-

wo-zatorowe dotyczą naczyń wieńcowych, obwodo-

wych oraz mózgowych.

Na udział COX-2 w syntezie prostacykliny wskazują

badania oceniające wpływ celekoksybu na wydala-

nie 2,3-dinor-6-keto PGF1 α i 6-keto PGF1 α , związków

uznanych za wskaźniki biosyntezy prostacykliny, wyko-

nane w 1999 r. przez McAdama i wsp. [12]. Badania zo-

stały wykonane na ochotnikach, u których po podaży

pojedynczych dawek celekoksybu (100–800 mg) wyka-

zano zależne od dawki celekoksybu obniżenie wydala-

nia tych metabolitów w moczu. Za kolejną przyczynę

powikłań zatorowo-zakrzepowych, spowodowanych za-

blokowaniem COX-2, można uznać zachwianie propor-

cji między stężeniem tromboksanu i prostacykliny

w śródbłonku naczyniowym, prowadzące do skurczu

naczyń i zaburzeń zakrzepowych. Ryzyko powyższych

powikłań jest większe u osób z chorobami tkanki łącz-

nej [13]. Opisano również kilka przypadków wystąpie-

nia skurczu naczyń siatkówki i w konsekwencji pogor-

szenia widzenia u pacjentów przyjmujących rofekoksyb

[14]. Oddziaływanie koksybów na metabolizm i trans-

port cholesterolu, zwłaszcza w powiązaniu z zaburze-

niami gospodarki lipidowej, może sprzyjać tworzeniu

Reumatologia 2006; 44/2

108

Barbara Lisowska, Maria Rell-Bakalarska, Lidia Rutkowska-Sak

się blaszek miażdżycowych w naczyniach [15, 16]. Za-

stosowanie środków blokujących COX-2 mogłoby jed-

nak przynieść wymierne korzyści, gdyż aktywowany

przez makrofagi COX-2 zwiększa ryzyko pękania istnie-

jących już blaszek miażdżycowych, co w przypadku

zmienionych procesem miażdżycowym tętnic szyjnych

stanowi zagrożenie udarem mózgowym.

Przyjmując tezę, że miażdżyca jest skutkiem procesu

zapalnego, terapia selektywnymi inhibitorami COX-2,

osłabiająca odpowiedź zapalną na poziomie śródbłonka

naczyniowego, czego wyrazem jest zmniejszenie stęże-

nia CRP i IL-6 [17], może spowolnić rozwój procesu

miażdżycowego.

Oceniając wpływ koksybów na układ krążenia, należy

najpierw ustalić stopień zaawansowania choroby wieńco-

wej, wydolność układu krążenia oraz dawki i czas terapii.

Dokładne określenie parametrów badanej grupy pa-

cjentów ma istotne znaczenie dla interpretacji otrzyma-

nych wyników. Uzyskane przez różnych badaczy wyniki

nie są jednoznaczne i dlatego ostateczna ocena bezpie-

czeństwa i ryzyka leczenia należy do prowadzących je

lekarzy. Na przykład badania porównawcze celekoksybu

z placebo i innymi NLPZ, w których podawano celekok-

syb w dawkach 50–800 mg przez wiele tygodni (od 12

do 52) nie wykazały istotnego związku między stoso-

waniem celekoksybu a ryzykiem zaostrzenia choroby

wieńcowej wskutek powikłań zatorowo-zakrzepowych

[18]. Również wyniki przedstawione przez Rodriqueza

i wsp. [19] potwierdzają brak zależności między dawką,

czasem stosowania NLPZ, z naproksenem i ibuprofe-

nem włącznie, i obciążonym wywiadem kardiologicz-

nym, a ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowe-

go. Powyższe badania wykonano w grupie 4 975 osób,

co może przemawiać za ich wiarygodnością. Odmienna

opinia została zaprezentowana przez Salomona i wsp.

[20]. Rezultaty ich badań wykazały zależność pomiędzy

wielkością dawki i czasem leczenia celekoksybem a ry-

zykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych

w postaci zawału serca lub udaru niedokrwiennego.

Odstępstwem od przyjętej zasady niełączenia

dwóch leków z grupy NLPZ jest jednoczesna terapia

kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi NLPZ. Kla-

sycznymi przykładami zastosowania takiego leczenia

są pacjenci z chorobami reumatycznymi zagrożeni za-

wałem mięśnia sercowego lub udarem mózgowym. Jest

to całkiem pokaźna grupa chorych, u których wydawa-

ło się, że odstawienie jednego z wymienionych leków

może przynieść więcej szkody niż pożytku. Otrzymane

przez Kurtha wyniki badań nie potwierdziły tego założe-

nia [21], połączenie ASA z NLPZ zwiększyło ryzyko wy-

stąpienia pierwszego zawału.

Odmienną opinię przedstawili Levesque i wsp [22].

Opisane przez nich rezultaty badań, przeprowadzonych

na 113 tys. pacjentów w podeszłym wieku, nie wykazały

zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia ser-

cowego wskutek leczenia celekoksybem razem z innymi

NLPZ, a połączenie ASA z małymi dawkami rofekoksybu

wydawało się je wręcz zmniejszać. Na podkreślenie za-

sługuje fakt potwierdzenia przez autorów negatywnego

działania rofekoksybu na naczynia wieńcowe.

Doświadczenia prowadzone przez Catella-Lawson

[23] oceniają tylko jeden, ale zasadniczy efekt działania

ASA i NLPZ, mianowicie ich wpływ na agregację płytek.

Aspirynę podawano łącznie z ibuprofenem, diklofena-

kiem, acetaminofenem i rofekoksybem w różnej kolej-

ności i w różnych dawkach. Uzyskane wyniki wskazują

na osłabienie antyagregacyjnego działania aspiryny

przez ibuprofen, zwłaszcza podany wcześniej oraz

na możliwość łączenia pozostałych leków z aspiryną.

Leczenie aspiryną było stosowane od stuleci i choć

wszyscy wiedzieli, że aspiryna uwalnia od bólu i gorącz-

ki, to jej mechanizm działania poznano dopiero w la-

tach 70. ubiegłego wieku [1], o randze odkrycia może

świadczyć wyróżnienie autora Nagrodą Nobla. Aspiryna,

tak jak inne klasyczne NLPZ, hamuje jednocześnie pro-

dukcję tromboksanów i wielu innych prostaglandyn.

Blokuje COX-1 166 razy silniej niż COX-2. Dawka 81 mg

kwasu salicylowego hamuje nieodwracalnie agregację

płytek w 92%. Dla porównania inne NLPZ powodują od-

wracalną blokadę agregacji płytek, zależną od okresu

półtrwania leku.

Objawy niepożądane związane z przewlekłym lecze-

niem NLPZ mają różną intensywność – od niewielkiego

nasilenia dyspepsji do ciężkiego krwotoku z górnego od-

cinka przewodu pokarmowego. W czasach, kiedy stoso-

wano głównie klasyczne NLPZ, najczęstsze skargi doty-

czyły zaburzeń ze strony górnego odcinka przewodu po-

karmowego. Stwierdzono, że stosowanie klasycznych

NLPZ 14-krotnie zwiększa ryzyko owrzodzenia błony ślu-

zowej jelita cienkiego [24], natomiast u 71% pacjentów

leczonych NLPZ potwierdzono badaniem endoskopowym

występowanie owrzodzeń jelita cienkiego [25]. Z terapią

NLPZ jest również związane zwiększone ryzyko powikłań

dotyczących dolnego odcinka przewodu pokarmowego.

Zgodnie z badaniami klinicznymi i oczekiwaniami

zastosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 przyczy-

niło się do znacznego zmniejszenia liczby powikłań ze

strony przewodu pokarmowego, co tłumaczono nieza-

kłóconą syntezą prostaglandyn, z udziałem COX-1, dzia-

łających ochronnie na ścianę żołądka.

Przeprowadzone przez japońskich badaczy doświad-

czenia zdają się podważać tę teorię [26]. W tych bada-

niach oceniano wpływ inhibitorów COX-1 i COX-2 na po-

urazową, spowodowaną niedokrwieniem aktywność

neutrofili w błonie śluzowej żołądka myszy i poziom

Reumatologia 2006; 44/2

Niesteroidowe leki przeciwzapalne – blaski i cienie

109

mieloperoksydazy będącej markerem uszkodzenia bło-

ny śluzowej żołądka. Wykazano, że zastosowany inhibi-

tor COX-1 powodował znaczące obniżenie aktywności

mieloperoksydazy, podczas gdy pod wpływem inhibito-

ra COX-2 następowało zwiększenie jej aktywności i po-

większenie uszkodzenia żołądka. Nasuwa się jednak

pytanie, na ile obserwowane w modelach zwierzęcych

mechanizmy działania NLPZ znajdują odzwierciedlenie

u pacjenta leczonego dawkami terapeutycznymi.

Zahamowanie przez NLPZ szlaku przemian kwasu

arachidonowego w prostaglandyny dostarcza substratów

dla lipooksygenazy (LOX), a w konsekwencji powoduje

zwiększoną syntezę leukotrienów mających szkodliwe

działanie na błonę śluzową żołądka. Dlatego logiczna wy-

dawała się terapia polegająca na skojarzonej podaży inhi-

bitorów cyklo- i lipooksygenazy. Badania z zastosowa-

niem inhibitora LOX/COX (likofelon) w pełni potwierdziły

przyjęte założenia [27]. Likofelon okazał się znacznie bez-

pieczniejszym i zdecydowanie lepiej tolerowanym lekiem

niż naproksen. Również ML3000 – konkurencyjny inhibi-

tor cyklo- i lipooksygenazy – został oceniony bardzo do-

brze pod względem działania przeciwbólowego i przeciw-

zapalnego. Podkreślenia wymaga jego minimalne działa-

nie niepożądane na przewód pokarmowy [28].

Badania prowadzone w 18 szpitalach Hiszpanii

i Włoch [29] wykazały, że krwawienia z górnego odcin-

ka przewodu pokarmowego, będące powodem hospita-

lizacji, są w 38% spowodowane zażywaniem NLPZ. Cięż-

kość powikłań zależy od dawki leku oraz jego mechani-

zmu działania. Czarną listę otwierają: ketorolak (w Pol-

sce nie jest zarejestrowany), piroksykam i ketoprofen,

będące najczęstszą przyczyną krwawienia. Z koksybów

rofekoksyb częściej niż celekoksyb był przyczyną opisy-

wanych powikłań. Również inne badania porównawcze

między rofekoksybem a celekoksybem wykazały znacz-

ną różnicę na niekorzyść rofekoksybu w odniesieniu

do częstości występowania objawów dyspeptycznych.

Należy jednak podkreślić, że nie stwierdzono statystycz-

nie znamiennych różnic między tymi lekami w częstości

występowania krwawienia z przewodu pokarmowego

i powikłań zakrzepowo-zatorowych [30].

Zdaniem Lamarque [31] wprowadzenie do leczenia

koksybów pozwoliło na zmniejszenie o 60% częstości

występowania krwawień z przewodu pokarmowego (za-

równo w górnym, jak i w dolnym odcinku). Co więcej, le-

czenie NLPZ może okazać się jedną z chemioterapeu-

tycznych metod zapobiegania rozwojowi raka gruczoło-

wego u pacjentów z przełykiem Barreta (długo trwający

refluks żołądkowo-przełykowy) [32] i to doniesienie na-

leży uznać za pozytywny aspekt leczenia NLPZ.

Badając molekularne podstawy nowotworów, na-

ukowcy zauważyli zwiększony poziom COX-2 towarzy-

szący niektórym chorobom nowotworowym. Stwierdzo-

no większą ekspresję COX-2 w nowotworze piersi w po-

równaniu z tkanką zdrową. Potwierdzono również moż-

liwość zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka piersi

u kobiet, które często i co najmniej przez 3 mies. przyj-

mowały NLPZ. Wyniki uzyskanych badań były podobne

zarówno dla koksybów, jak i klasycznych NLPZ, w tym

aspiryny podawanej w dawce ponad 100 mg/dobę [33].

Stwierdzono ponadto, że długotrwałe zażywanie NLPZ

może zmniejszać ryzyko zachorowania na nowotwór je-

lita grubego: dotyczy to zwłaszcza nowotworów, których

występowanie wiązano ze zwiększonym stężeniem pro-

staglandyny E 2 i ekspresją COX-2 w błonie śluzowej jeli-

ta grubego [34]. W badaniach prowadzonych przez Sie-

zen i wsp. potwierdzono mniejsze ryzyko występowania

nowotworu jelita grubego u osób regularnie przyjmują-

cych NLPZ (co najmniej 12 razy w roku) w porównaniu

z osobami przyjmującymi NLPZ nieregularnie (mniej

niż 12 razy w roku) [35]. Mechanizm tego działania NLPZ

może polegać m.in. na wpływie na zmiany w genach

i osłabieniu angiogenezy w guzach nowotworowych

w wyniku zahamowania cyklooksygenazy (COX-2) [36].

Wiadomo, że geny kodujące białka odpowiedzialne

za naprawę DNA wpływają bezpośrednio na proliferację

i przeżycie komórek oraz wspólnie z genami regulato-

rowymi odgrywają zasadniczą rolę w kancerogenezie.

W przypadku niesprawności genów kodujących te biał-

ka dochodzi do mutacji sprzyjających powstawaniu ko-

mórek nowotworowych. Przypuszczalnie działanie

aspiryny jest związane z białkami odpowiedzialnymi

za naprawę DNA. Mechanizm przeciwnowotworowego

działania aspiryny nie został do końca poznany.

Badania wykonane przez Butle i wsp. [37] pokazują,

że regularne i długotrwałe leczenie NLPZ (przez co naj-

mniej rok) prawdopodobnie zmniejsza ryzyko zachoro-

wania na nowotwory skóry.

Niezależnie od mechanizmu działania zasadniczym

powodem sięgania po NLPZ jest ból. Przewlekły, które-

go przykładem jest ból towarzyszący wszystkim choro-

bom reumatycznym, oraz ostry, do którego należy m.in.

ból pooperacyjny i pourazowy. Wskazania do stosowa-

nia NLPZ w terapii bólu przewlekłego o średnim i du-

żym natężeniu nie budzą wątpliwości, tocząca się dys-

kusja dotyczy raczej rodzaju leku, optymalnej małej

dawki i czasu terapii. Odrębny problem to stosowanie

NLPZ w terapii bólu pooperacyjnego. Liczne badania po-

kazują, że stosowanie NLPZ do uśmierzania bólu po-

operacyjnego o niewielkim lub średnim nasileniu

po operacjach ortopedycznych przynosi dobre rezultaty

i pozwala na obniżenie dawek opioidów [38]. Jednak

biorąc pod uwagę objawy niepożądane i powikłania,

decyzja o leczeniu NLPZ bólu pooperacyjnego wydaje

się kontrowersyjna, zwłaszcza że – jak pokazują wyniki

badań przeprowadzonych na zwierzętach – indometa-

Reumatologia 2006; 44/2

110

Barbara Lisowska, Maria Rell-Bakalarska, Lidia Rutkowska-Sak

cyna powoduje zahamowanie wczesnego etapu two-

rzenia się nowej tkanki kostnej [39]. Sądzimy, że przed-

stawienie zalet i wad zastosowania NLPZ w okresie

okołooperacyjnym wymaga oddzielnego omówienia.

15. Edelman SD, Chan E SL, Zhang HW, et al. COX-2 inhibition

promotes atheromatous foam cell transformation in THP-1

human macrophages. ACR 2005, oral presentation.

16. Chan E SL, Zhang H, Fernades P. et al. COX-2 – selective

inhibitors interfere with cholesterol transport: a possible

mechanizm for atherogenic effects. ACR 2005, oral presentation.

17. Bogaty P, Brophy JM, Noel M, et al. Impact of prolonged

cyclooxygenase-2 inhibition on inflammatory markers and

endothelial function in patients with ischemic heart disease

and raised C-reactive protein: a randomized

placebo-controlled study. Circulation 2004; 110: 934-9.

18. Simon LS, White WB, MacDonald T. Cardiovascular safety of

celecoxib: meta-analysis of 41 clinical studies in 44,300

patients. Swiss Med Wkly 2005; 135: 419-24.

19. Garcia Rodriguez LA, Varas-Lorenzo C, Maguire A, et al.

Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of myocardial

infarction in the general population. Circulation 2004; 109: 3000-6.

20. Solomon SD, McMurray JV, Pfeffer MA, et al. The adenoma

prevention with celecoxib (APC). Study investigators.

Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for

colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352: 1071-80.

21. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, et al. Inhibition of clinical benefits

of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal

antiinflammatory drugs. Circulation 2003; 108: 1191-5.

22. Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial

infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population

study of eldery adults. Ann Intern Med 2005; 142: 481-9.

23. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase

inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J

Med 2001; 345: 1809-17.

24. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, et al. Gastrointestinal

damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory

drugs. N Engl J Med 1992; 327: 749-54.

25. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, et al. Visible

small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin

Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 55-9.

26. Hiratsuka T, Futagami S, Tatsuguchi A, et al. COX-1 and COX-2

conversely promote and suppress ischemia-reperfusion

gastric injury in mice. J Gastroenterol 2005; 40: 903-13.

27. Bias P, Buchner A, Klesser B, et al. The gastrointestinal

tolerability of the LOX/COX inhibitor, licofelone, is similar to

placebo and superior to naproxen therapy in healthy

volunteers: results from a randomized, controlled trial. Am J

Gastroenterol 2004; 99: 611-8.

28. Laufer S. Discovery and development of ML3000.

Inflammopharmacology 2001; 9: 101-12.

29. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, et al. Upper gastrointestinal

bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus

older agents. Drug Saf 2004; 27: 411-20.

30. Kasliwal R, Layton D, Harris S, et al. A comparison of reporter

gastrointestinal and thromboembolic events between

rofecoxib and celecoxib using observational data. Drug

Saf 2005; 28: 803-16.

31. Lamarque D. Safety of selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors

taken for a long time. Bull Cancer 2004; 91 (Suppl 2): S117-24.

32. Vaughan TL, Dong LM, Blount PL. Non-steroidal anti-inflammatory

drugs and risk of neoplastic progressionin Barrett’s oesophagus:

a prospective study. Lancet Oncol 2005; 6: 945-52.

Należy przypuszczać, że NLPZ będą jeszcze długo

odgrywać znaczącą rolę wśród leków łagodzących ból

i stan zapalny. To leczenie, jak zresztą każde inne, ma

swoje blaski i cienie i tylko od mądrości oraz doświad-

czenia lekarza będzie zależeć, co zdominuje efekty le-

czenia. Wiedza o ryzyku występowania powikłań po-

zwala na identyfikację i modyfikację leczenia pacjen-

tów obciążonych największym ryzykiem.

Piśmiennictwo

1. Vane JR. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215-6.

2. Patrignani P, Panara MR, Sciulli MG, et al. Differential inhibition

of human prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by

nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Physiol Pharmacol 1997;

48: 623-31.

3. Krotz F, Schiele TM, Klauss V, et al. Selective COX-2 inhibitors

and risk of myocardial infarction. J Vasc Res 2005; 42: 312-24.

4. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of

nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;

340: 1888-99.

5. Tamblyn R, Berkson L, Dauphinee WD, et al. Unnecessary

prescribing of NSAIDs and the management of NSAID-related

gastropathy in medical practice. Ann Intern Med 1997; 127: 429-38.

6. Laine L, Maller E, Yu C, et al. Ulcer formation with low-dose

enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition:

a double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127: 395-402.

7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in

patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional

non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based

nested case-control analysis. Br Med J 2005; 330: 1366.

8. Fujihara CK, Antunes GR, Mattar AL, et al. Cyclooxygenase-2

(COX-2) inhibition limits abnormal COX-2 expression and

progressive injury in the remnant kidney. Kidney Int 2003;

64: 2172-81.

9. Aw TJ, Haas SJ, Liew D, et al. Meta analysis of cyclooxygenase-2

inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern

Med 2005; 165: 490-6.

10. Brinker A, Goldkind L, Bonnel R, et al. Spontaneous reports of

hypertension leading to hospitalisation in association with

rofecoxib, celecoxib, nabumetone and oxaprozin. Drugs

Aging 2004; 21 (7):479-84.

11. Solomon DH. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors and

cardiovascular events. Arthritis Rheum 2005; 52: 1968-78.

12. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic

biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the

human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc

Natl Acad Sci U S A. 1999 Jan 5; 96 (1): 272-7.

13. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of

cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433-42.

14. Meyer CH, Schmidt JC, Rodriques EB, et al. Risk of retinal vein

occlusion in patients treated with rofecoxib (Vioxx).

Ophthalmologica 2005; 219: 243-7.

Reumatologia 2006; 44/2

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: