6.pdf

Choroba von Hippel-Lindau

Cezary Cybulski, Karol Krzystolik, Jan Lubiński

Choroba von Hippel-Lindau (VHL) jest zespołem zwiększonej genetycznej predyspozy-

cji do nowotworów wykazującym rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominu-

jącego. Schorzenie jest wywołane mutacjami germinalnymi genu VHL. Częstość występowania

choroby ocenia się na 1/ 36000 osób. Szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 pacjentów z

chorobą VHL. Nosiciele mutacji genu VHL obarczeni są ryzykiem występowania różnych no-

wotworów. Do istotnych z klinicznego punktu widzenia oraz charakterystycznych dla scho-

rzenia zmian narządowych zaliczamy: naczyniaki zarodkowe ( hemangioblastoma) móżdżku i

rdzenia kręgowego (OUN-HB), naczyniaki zarodkowe siatkówki (R-HB), raka jasnokomór-

kowego nerki (CC-RCC), guzy chromochłonne nadnerczy ( pheochromocytoma ), guzy neuroen-

dokrynne (PNET) oraz guzy worka endolimfatycznego (ELST). Zmiany takie jak torbiele i tor-

bielakogruczolaki ( cystadenoma ) nerek, trzustki, najądrza i więzadła szerokiego macicy, rów-

nież często występują w przebiegu VHL, lecz zwykle są bezobjawowe i nie stanowią znaczące-

go problemu klinicznego [1]. Nowotwory u pacjentów z chorobą VHL, w odróżnieniu od no-

wotworów nie-dziedzicznych, rozwijają się wieloogniskowo, obustronnie oraz w zdecydowanie

młodszym wieku.

Rozpoznanie choroby VHL stawia się w oparciu o kryteria rodowodowo-kliniczne i/lub

analizę nosicielstwa mutacji genu VHL. Opieka nad rodzinami z VHL polega na zastosowaniu

programu badań profilaktyczno-diagnostycznych u osób z grupy ryzyka, który ma na celu

wczesne wykrywanie i leczenie zmian nowotworowych. Ma to kluczowe znaczenie kliniczne,

dlatego też wszystkie przypadki ze zmianami narządowymi charakterystycznymi dla VHL, rów-

nież te pozornie nie-dziedziczne, które nie spełniają klinicznych kryteriów rozpoznania VHL,

powinny być poddane konsultacji genetycznej. Od 1997 roku istnieje Polski Rejestr VHL przy

Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie. W ramach Rejestru prowadzona jest anali-

za molekularna mutacji genu VHL, badania profilaktyczno-diagnostyczne oraz leczenie pacjen-

tów z VHL.

Mutacje germinalne genu VHL

Za rozwój VHL odpowiedzialne są mutacje konstytucyjne genu supresorowego VHL zlo-

kalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 3p25-26 [2]. Sekwencja kodująca genu zawar-

ta w 3 eksonach koduje białko o długości 213 aminokwasów. U większości osób z VHL muta-

110

cja konstytucyjna genu VHL jest dziedziczona od dotkniętego chorobą rodzica. U ok. 20%

przypadków choroba rozwija się w następstwie nowej mutacji (mutacje de novo ), a wywiad

rodzinny odnośnie występowania choroby VHL w tych przypadkach jest ujemny. Rzadko

(<1%) mutacja de novo rozwija się na etapie rozwoju zarodka i wówczas występuje jedynie w

niektórych komórkach organizmu, a jej nosiciela nazywa się mozaiką [3].

Około 2/3 mutacji genu VHL stanowią małe zmiany występujące wewnątrz eksonów:

substytucje pojedynczych zasad, małe delecje i małe insercje. Duże delecje wykrywa się u bli-

sko 1/3 pacjentów z VHL. Za pomocą sekwencjonowania regionu kodującego połączonego z

analizą dużych delecji ilościową techniką Southerna, mutacje germinalne VHL stwierdza się u

blisko 100% rodzin z chorobą VHL [4]. W naszym Ośrodku wykonujemy analizy (sekwencjo-

nowanie, „long-range PCR” oraz „multiplex PCR”) umożliwiające identyfikację wszystkich

typów mutacji genu VHL. Dotychczas wykryliśmy mutacje germinalne genu VHL w 34 pol-

skich rodzinach dotkniętych chorobą: w tym duże delecje części lub całego genu VHL u 13/34

rodzin, a małe mutacje wewnątrzgenowe u 21/34 niespokrewnionych polskich rodzin z VHL

[5,6,7]. Analiza genu VHL jest rutynowo przeprowadzana u pacjentów z chorobą VHL roz-

poznaną definitywnie oraz u osób z podejrzeniem choroby VHL. Szczególne znaczenie należy

przypisać badaniu DNA w przypadkach podejrzanych o VHL, lecz nie spełniających klinicz-

nych kryteriów VHL. W takich trudnych diagnostycznie przypadkach wynik badania moleku-

larnego często przesądza o rozpoznaniu.

Podział kliniczny VHL

Zaobserwowano, że rodziny z chorobą VHL różnią się pod względem manifestacji na-

rządowych choroby, co zależy od charakteru uszkodzenia genu VHL. W pewnych rodzinach

(około 90% ogółu rodzin z VHL) występują naczyniaki zarodkowe ośrodkowego układu ner-

wowego i siatkówki, rak nerki, lecz nie stwierdza się występowania pheochromocytoma .

Rodziny, w których nie występuje pheochromocytoma określa się jako VHL typu 1. W około

10% rodzin stwierdza się zmiany w obrębie siatkówki, układu nerwowego, nerek oraz dodat-

kowo występowanie guza nadnerczy. Rodziny, w których występuje pheochromocytoma okre-

śla się jako VHL typu 2 i dzieli się na 3 podtypy w zależności od częstości występowania raka

nerki: typ 2A – niewielkie ryzyko raka nerki, typ 2B – częste występowanie raka nerki. Rzadko

stwierdza się przypadki, w których obserwuje się rodzinne występowanie pheochromocytoma ,

bez innych manifestacji narządowych VHL. Takie przypadki określane są jako VHL typu 2C.

Analiza genu VHL ujawniła, że prawie wszystkie przypadki choroby VHL typu 2 wy-

wołane są poprzez niewielkie uszkodzenie genu VHL (uszkodzenie pojedynczych nukleotydów

111

w DNA powodujące zaburzenie jednego aminokwasu w białku VHL, które są określane

mianem mutacji typu „missense”), a większość pacjentów z VHL typu 1 posiada rozległe

uszkodzenie genu VHL (o charakterze delecji lub insercji) [8].

Podział kliniczny choroby VHL jest niezwykle istotny z praktycznego punktu widzenia,

gdyż członkowie rodzin typu 2 obciążeni są znacznym ryzykiem guza nadnerczy i powinni być

bardzo starannie badani w kierunku występowania pheochromocytoma , bowiem guz nadnerczy

jest często pierwszym objawem choroby u tych pacjentów. [8].

Kliniczne kryteria rozpoznania VHL

Rozpoznanie choroby VHL stawiane jest na podstawie spełnienia następujących kryteri-

ów rodowodowo-klinicznych:

1) u członka rodziny obciążonej chorobą VHL, u którego występuje co najmniej jedna ze

zmian typu R-HB, OUN-HB, pheochromocytoma , mnogie torbiele nerek lub trzustki,

brodawczak najądrza, CC-RCC;

2) u osoby z negatywnym wywiadem rodzinnym w przypadku stwierdzenia 2 lub więcej

zmian charakterystycznych dla VHL (co najmniej dwa guzy typu OUN-HB lub R-HB, lub

pojedynczy haemangioblastoma w połączeniu ze zmianą trzewną charakterystyczną dla

VHL [9, 10].

Charakterystyka zmian narządowych

Nowotwory związane z VHL w odróżnieniu od nie-dziedzicznych często rozwijają się

obustronnie, wieloogniskowo oraz w młodszym wieku. Około 67% pacjentów z VHL rozwija

co najmniej jedną charakterystyczną zmianę narządowa przed 30 rokiem życia, a aż 99%

pacjentów w wieku 65 lat. Choroba może ujawniać się występowaniem zmian w jednym lub

kilku narządach (tabela 1). Pierwszą rozpoznawaną zmianą jest: haemangioblastoma ośrod-

kowego układu nerwowego lub siatkówki u około 85% pacjentów, rak nerki u około 10% cho-

rych oraz guz chromochłonny nadnerczy u około 5% pacjentów [10].

Tabela 1. Występowanie poszczególnych rodzajów zmian narządowych u pacjentów z VHL

oraz prawdopodobieństwo występowania choroby VHL wśród ogółu osób, u których stwierdzo-

no jedną ze zmian charakterystycznych dla tej choroby (wartości przybliżone) [1].

112

Rodzaj

zmiany

Ryzyko

pojawienia się

zmiany

u osób z VHL

w wieku 30 lat

Ryzyko

pojawienia się

zmiany u osób

z VHL

w wieku 60 lat

Średni wiek

rozpoznania

Najwcześniej-

szy wiek

rozpoznania

Prawdopodobień-

stwo choroby VHL

wśród ogółu pacjen-

tów z daną zmianą

Guz móżdżku

20%

Guz rdzenia

80%

OUN-HB

44%

84%

30 lat

11 lat

R-HB

38%

70%

25 lat

<1 roku życia

85%

CC-RCC

69%

37-44 lat

15 lat

<1%

Pheochro-

mocytoma

VHL typu 2 40%

VHL typu 2

65%

20-27 lat

8 lat

VHL typu 1

(23% Niemcy)

Torbiele lub

guzy lite

trzustki

41 lat

15 lat

ELST

blisko 100%

Brodawczaki

najądrza

17 lat

blisko 100%

?- brak danych w literaturze.

Nowotworami najwcześniej stwierdzanymi w przebiegu choroby są naczyniaki zarod-

kowe siatkówki. Nieleczone guzy siatkówki prowadzą najczęściej do postępującego

upośledzenia wzroku. Zaleca się leczenie bezobjawowych naczyniaków za pomocą laserotera-

pii lub kriokoagulacji [11].

Naczyniaki zarodkowe OUN w przebiegu VHL mogą występować w każdej części

OUN, choć najczęściej, w ok. 75 % przypadków, lokalizują się w móżdżku. W początkowej fa-

zie rozwoju guzy te są bezobjawowe. Objawy zależą od lokalizacji guza, jego wielkości, a

także ewentualnych zwyżek ciśnienia śródczaszkowego. W przypadku lokalizacji móżdżkowej

najczęściej pojawiają się bóle i/lub zawroty głowy, nudności i wymioty, zaburzenia chodu,

splątana mowa, oczopląs i inne objawy móżdżkowe oraz dysmetria i porażenie n. IX. Objawy

mogą pojawiać się nagle po stosunkowo niewielkim urazie głowy lub kręgosłupa. W wyniku

produkcji erytropoetyny przez guz może występować czerwienica. Jest to ważny wskaźnik,

ponieważ ponowne pojawienie się poliglobulii po leczeniu operacyjnym może wskazywać na

wznowę.

W haemangioblastoma rdzenia przedłużonego główne objawy to bóle głowy, nudności i

wymioty, ataksja, ubytki w zakresie czucia i motoryki, zaburzenia połykania i oddychania, nad-

mierne ślinienie.

Objawy mogące sugerować występowanie haemangioblastoma rdzenia kręgowego są

bardzo niespecyficzne. Mogą to być bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia po-

wierzchniowego i/lub głębokiego. Zarówno w obrębie rdzenia kręgowego jak i przedłużonego

113

może występować jamistość rdzenia ( syringomyelia ) . Guzy OUN bezobjawowe wymagają

monitorowania, natomiast zmiany powodujące objawy neurologiczne usuwa się za pomocą za-

biegów neurochirurgicznych [1].

Torbiele nerek, częste w przebiegu VHL, nie powodują dolegliwości. CC-RCC zwykle

rozwija się w obrębie torbieli. Objawy, przebieg kliniczny i powikłania CC-RCC są w zasadzie

podobne jak w sporadycznych przypadkach raka nerki. Rak nerki w przebiegu VHL występuje

jednak około 20 lat wcześniej, występuje obustronnie i wieloogniskowo. Ponieważ przerzuty

CC-RCC w przebiegu choroby VHL pojawiają się stosunkowo późno, zmiany torbielowato-

lite należy obserwować i usuwać dopiero gdy osiągną wielkość powyżej 3 cm. Zaleca się zabieg

oszczędzający nerkę – „nephron sparing surgery” [12, 13].

Większość zmian w trzustce ma charakter bezobjawowych pojedynczych lub częściej

mnogich torbieli. Guzy lite w obrębie tego narządu występują rzadziej, a wśród nich dominują

guzy neuroendokrynne (PNET) tzw. wyspiaki trzustki [14].

Worek i przewód endolimfatyczny są ektodermalnymi wypustkami części błoniastej la-

biryntu ucha wewnętrznego. Guzy worka endolimfatycznego (ELST; „endolymphatic sac

tumor”) wzrastając niszczą struktury ucha wewnętrznego i w następstwie powodują różnego

stopnia upośledzenie słuchu. Nowotwory ELST wykrywane są u około 10% pacjentów z VHL.

Leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie guza [15].

Częste u mężczyzn z VHL są brodawczaki najądrza [1]. Zmiany te nie wymagają

leczenia.

Guz chromochłonny zwykle rozwija się w jednym lub obu nadnerczach, lecz może lo-

kalizować się wzdłuż całego pnia współczulnego w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej,

szyi i głowy. W VHL pheochromocytoma złośliwieje wyjątkowo rzadko. Pheochromocytoma

może powodować okresowe lub utrwalone nadciśnienie. Do innych objawów należą napady po-

tów, bólów głowy, niepokoju, kołatania serca, nudności, bóle brzucha, hipotonia ortostatyczna,

hiperglikemia. W rzadkich przypadkach komórki guza chromochłonnego wydzielają dopaminę

mogącą być powodem hipotonii oraz ACTH dając obraz zespołu Cushinga. Objawy, często bar-

dzo gwałtowne, mogą być wywołane przez badanie palpacyjne jamy brzusznej, zmianę pozycji

pacjenta, środki znieczulające, beta-blokery. Często pheochromocytoma nie wywołuje żadnych

dolegliwości. Leczenie objawowych i/lub czynnych hormonalnie guzów jest operacyjne.

Optymalnym zabiegiem jest „tumorektomia” (adrenal sparing surgery). W niektórych ośrod-

kach wykonuje się leczenie laparoskopowe. Małe, hormonalnie nieczynne guzy można obser-

wować. Właściwe postępowanie obejmuje alfa-adrenergiczną blokadę przed operacją, nawet je-

śli u pacjenta nie stwierdzono nadciśnienia. Diagnostyka kliniczna pheochromocytoma obej-

114

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: