Autyzm - neurotransmitery.pdf - Autyzm - flek

Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2005; 14 (1): 5763

Praca pogl¹dowa

Review

Zaburzenia orodkowej neurotransmisji

w przebiegu autyzmu dzieciêcego

CNS neurotransmission disorders in infantile autism

PIOTR WIERZBIÑSKI 1,4 , TADEUSZ PIETRAS 3,4 , PIOTR GA£ECKI 2 , ANNA SZYMAÑSKA 4 ,

AGNIESZKA KWIATKOWSKA 4 , ANTONI FLORKOWSKI 2

Z: 1. Wy¿szej Szko³y Finansów i Informatyki im. Prof. Janusza Chechliñskiego w £odzi

2. Kliniki Psychiatrii i Zaburzeñ Nerwicowych z Oddzia³em Interwencji Kryzysowych

Uniwersytetu Medycznego w £odzi

3. Pracowni Gerontologii Kliniki Pneumonologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi

4. Krajowego Towarzystwa Autyzmu, Oddzia³ w £odzi

STRESZCZENIE

Cel. Autyzm dzieciêcy jest ciê¿kim zaburzeniem rozwoju charakteryzuj¹cym siê upoledzeniem spo³ecznego funkcjonowania

chorych, zaburzeniami jêzykowymi oraz stereotypowymi zachowaniami.

Pogl¹dy. Autyzm rozwija siê na skutek zaburzeñ anatomicznego rozwoju mózgu, którym towarzysz¹ zaburzenia orodkowej

neurotransmisji i obecnoæ deficytów neuropsychologicznych. Wykazano, ¿e w autyzmie zaburzona jest zarówno orodkowa

transmisja serotoninergiczna, obwodowy metabolizm serotoniny, jak i zmienione jest powinowactwo receptorów serotoninowych do

agonistów i antagonistów. S¹ równie¿ prace podkrelaj¹ce udzia³ transportera serotoniny w patogenezie autyzmu. U chorych na

autyzm zaburzeniu ulega tak¿e orodkowa transmisja cholinergiczna, co wykazano zarówno w badaniach mózgów, jak i w badaniu

wydalania z moczem metabolitów acetylocholiny. Zaburzony orodkowy metabolizm opioidów wi¹¿e siê z agresj¹ i autoagresj¹,

których nasilenie zmniejsza siê po podaniu naltreksonu. Równie¿ niektóre neuropeptydy bior¹ udzia³ w patogenezie objawów

autyzmu, w tym oksytocyna, sekretyna i wazoaktywny peptyd jelitowy.

Wnioski. Z³o¿ona etiopatogeneza autyzmu dzieciêcego zmusza do poszukiwania nowych metod leczenia. Badanie zmian neuro-

chemicznych w o.u.n otwiera nadziejê na poznanie dzia³ania leków ju¿ stosowanych w leczeniu autyzmu, a byæ mo¿e i odkrycie

nowych metod farmakoterapii tej choroby.

SUMMARY

Objectives. Infantile autism is a severe developmental disorder characterized by marked social deficits, language impairment, and

a restricted range of stereotyped repetitive behaviours.

Review. Autism is a consequence of disturbances in the anatomical development of the brain, associated with CNS neurotransmission

disorders and neuropsychological deficits. Disorders have been found in autism not only as regards the CNS serotoninergic transmis-

sion, but also peripheral serotonin metabolism and serotonin receptors affinity to agonists and antagonists. A series of studies have

shown elevated serotonin concentrations in the brain, in blood, and urine. In support of this, decreased 5-HT-2 binding has been

reported. An association study was performed to elucidate the role of the serotonin transporter gene as a susceptibility factor for

autism. Besides, in autistic children the CNS cholinergic transmission is abnormal, as evidenced both by post mortem brain studies and

by changed levels of dopamine, acetylcholine and its metabolites in urine samples. The altered CNS metabolism of opioids is associated

with aggression and autoaggression both reduced after admininstration of naltrexone, an opioid agonist. Moreover, some neuropeptides

(including VIP, oxitocine, and secretine) are involved in the pathogenesis of autism.

Conclusions. In view of the complex pathogenesis of infantile autism new treatment methods must be sought. It can be hoped that

research into neurochemical abnormalities in the CNS will not only will increase our understanding of action of the already existing

drugs used in the treatment of autism, but perhaps also contribute to discovering new methods of pharmacotherapy of this condition.

S³owa kluczowe: autyzm dzieciêcy / neurotransmisja

Key words:

Autyzm to zaburzenie rozwojowe orodkowego

uk³adu nerwowego uwarunkowane biologicznie [1, 2].

Autyzm charakteryzuje siê zaburzeniem interakcji spo-

³ecznych, nieprawid³owym funkcjonowaniem komuni-

kacji werbalnej i niewerbalnej oraz stereotypowymi

wzorcami aktywnoci ruchowej, zainteresowañ i aktyw-

noci [3, 4]. Zaburzenia koncentracji uwagi wystêpuj¹

u 60% osób chorych na autyzm, nadaktywnoæ u 40%,

zachowania obsesyjne u 37%. 16% do 86% auty-

stycznych dzieci wykazuje zachowania kompulsywne,

infantile autism / neurotransmission

Piotr Wierzbiñski i inni

5089% demonstruje stereotypie wypowiedzi, a 70%

stereotypowe manieryzmy [2, 5]. U 17 do 47% dzieci

autystycznych stwierdza siê stany lêkowe, u 9 do 44%

chorych wykryæ mo¿na zaburzenia nastroju i nadmiern¹

dra¿liwoæ. Zaburzenia snu stwierdzono u 11% chorych

autystycznych, 2443% mia³o epizody samookaleczeñ,

a u 8% stwierdza siê tiki [2, 5]. Rozpoznawanie i ró¿ni-

cowanie autyzmu od innych zaburzeñ rozwoju umo¿li-

wiaj¹ kryteria zawarte w ICD-10 [3, 4].

Autyzm, jako odrêbny zespó³ chorobowy opisa³

Kanner. Traktowa³ on autyzm jako odrêbny od schizo-

frenii zespó³ chorobowy. Potem oba zespo³y chorobowe

by³y czêsto mylone, g³ównie ze wzglêdu na mylenie po-

jêæ autyzm jako zespó³ chorobowy i autyzm jako

jeden z osiowych objawów schizofrenii. Autyzm uwa-

¿ano te¿ za zaburzenie emocjonalne, którego ród³o

tkwi w dysfunkcjonalnoci rodziny nuklearnej. W chwili

obecnej nie mo¿na upatrywaæ genezy autyzmu w zabu-

rzeniu funkcjonowania systemu rodzinnego, co nie ozna-

cza, ¿e nadal terapia rodziny z dzieckiem autystycznym

posiada kluczowe znaczenie w rehabilitacji [5].

Przyczyny wielu zaburzeñ wystêpuj¹cych w autyz-

mie wi¹¿e siê z wystêpowaniem nieprawid³owoci w za-

kresie budowy i funkcjonowania mózgowia [6]. Do

czynników etiologicznych tego zaburzenia nale¿y zali-

czyæ te wszystkie, które maj¹ bezporedni i poredni

wp³yw na rozwój orodkowego uk³adu nerwowego [7].

Bierze siê pod uwagê przebieg ci¹¿y i porodu, choroby

matki w czasie ci¹¿y oraz czynniki genetyczne i nara-

¿enie na egzogenne substancje chemiczne. Powy¿sze

czynniki mog¹ byæ przyczyn¹ zmian neuroanatomicz-

nych i neurochemicznych, a poprzez to tak¿e deficytów

neuropsychologicznych [6, 8]. Wród nieprawid³owo-

ci anatomicznych uwagê zwraca nieprawid³owa struk-

tura mó¿d¿ku, nieprawid³owoci struktury cytoarchitek-

tonicznej kory mózgu oraz zaburzenia struktury p³atów

czo³owych, skroniowych i hipokampa [9, 10]. Zmia-

nom neuroanatomicznym towarzysz¹ deficyty neuro-

psychologiczne i zaburzenia w funkcjonowaniu orod-

kowej transmisji synaptycznej [11]. Celem artyku³u jest

omówienie aktualnej wiedzy na temat zaburzeñ orod-

kowej neurotransmisji w autyzmie. Nale¿y jednak zazna-

czyæ, ¿e zaburzeñ w funkcjonowaniu neurotransmisji

nie da siê omówiæ oddzielnie od niektórych zagadnieñ

z zakresu patogenezy choroby, zmian neuroanatomicz-

nych, obecnoci deficytów neuropsychologicznych oraz

od zagadnieñ farmakoterapii.

[13]. Nasilenie transmisji serotonionowej stwierdzono

równie¿ w orodkowym uk³adzie nerwowym u osób

autystycznych [14]. Istnieje kilka hipotez t³umacz¹cych

obwodow¹ hiperserotonemiê w przebiegu autyzmu i na-

silenie transmisji serotoninowej w mózgowiu. Uwa¿a

siê, ¿e zjawisko to mo¿e byæ zwi¹zane ze zwiêkszonym

transportem serotoniny do p³ytek i do komórek ner-

wowych, wzrostem syntezy serotoniny, ze spadkiem jej

katabolizmu oraz ze zmniejszeniem zdolnoci wi¹zania

transmitera przez receptor 5-HT2 [15]. Wzrost stê¿enia

serotoniny w p³ytkach krwi posiada wa¿ne znaczenie,

gdy¿ trombocyty s¹ u¿ytecznym modelem oceny zmian

biochemicznych zachodz¹cych w orodkowym uk³adzie

nerwowym [16]. Trombocyty zatem sta³y siê mode-

lowym obiektem badañ nad rol¹ serotoniny w pato-

genezie autyzmu i innych zaburzeñ psychicznych.

Szczególne zainteresowanie w patogenezie autyzmu

budzi polimorfizm genu koduj¹cego receptor serotoni-

nowy 5-HT2A zlokalizowany na chromosomie 13 [17].

Polimorfizm tego genu mo¿e przek³adaæ siê na aktyw-

noæ receptora, a poprzez to na zdolnoæ do wi¹zania

siê serotoniny z tym receptorem [17].

Innym genem zwi¹zanym z metabolizmem serotoni-

ny i patogenez¹ autyzmu jest gen koduj¹cy bia³ko trans-

portera serotoniny [13, 18]. Uwa¿a siê, ¿e zwiêkszona

aktywnoæ transportera serotoniny (bia³ko wychwytu

zwrotnego) zwi¹zana jest ze zwiêkszonym stê¿eniem

serotoniny w p³ytkach krwi i neuronach mózgowia [13,

18]. Wykazano równie¿ zwi¹zek pomiêdzy polimor-

fizmem promotora genu koduj¹cego transporter seroto-

niny a wystêpowaniem autyzmu [19, 20, 21, 22]. Auto-

rzy prac sugeruj¹, ¿e genetyczny zwi¹zek z autyzmem

dotyczy d³u¿szego wariantu genu zawieraj¹cego dodat-

kowe sekwencje powtarzaj¹ce siê [19, 20]. Warianty

krótkie z delecjami fragmentów genu promotora zwi¹-

zane s¹ tak¿e z zaburzeniami lêkowymi i z chorob¹

afektywn¹ dwubiegunow¹ [23, 24]. Niektórzy autorzy

jednak nie potwierdzili zwi¹zków pomiêdzy polimorfiz-

mem w obrêbie genu dla transportera serotoniny a wy-

stêpowaniem autyzmu [25, 26]. Zagadnienie wymaga

dalszych badañ. Byæ mo¿e obserwowane ró¿nice zale¿¹

od populacji, w której wykonywano badania.

Porednim dowodem znaczenia serotoniny i roli trans-

portera serotoniny w patogenezie autyzmu jest czê-

ciowa skutecznoæ selektywnych inhibitorów wychwytu

zwrotnego serotoniny (SSRI serotonin selective reup-

take inhibitors) w leczeniu niektórych objawów choro-

by, co zauwa¿y³ zespó³ kierowany przez Hollandera

[27]. Wiêkszoæ chorych leczonych SSRI wykazuje po-

prawê w zakresie zachowañ stereotypowych i agresyw-

nych [28]. Marek i wsp. [28] wykazali równie¿, ¿e jed-

noczesne stosowanie antagonistów receptorów 5-HT2,

np. risperidonu, olanzapiny, razem z SSRI, a tak¿e le-

ków przeciwdepresyjnych mirtazapiny i mianseryny

wraz z SSRI mo¿e byæ przydatne w leczeniu niektórych

objawów autyzmu. Doniesiono tak¿e o obecnoci

przeciwcia³ przeciw receptorom 5-HT2 dla serotoniny

u osób chorych na autyzm. Zjawisko to wi¹zaæ siê mo¿e

ZABURZENIA W ZAKRESIE ORODKOWEGO

PRZEKANICTWA SEROTONINOWEGO

Zwi¹zek pomiêdzy uk³adem serotoninergicznym a au-

tyzmem jest przedmiotem badañ od 1961 r., kiedy to we

krwi pacjentów autystycznych stwierdzono podwy¿szo-

ne stê¿enie serotoniny [11, 12]. U ponad 1/3 chorych

z zaburzeniami autystycznymi stwierdza siê zwiêkszo-

ne stê¿enie serotoniny w surowicy i w p³ytkach krwi

Zaburzenia orodkowej neurotransmisji w przebiegu autyzmu dzieciêcego

ze spadkiem zdolnoci wi¹zania serotoniny przez ten

receptor i zmianami struktury antygenowej zmienione-

go bia³ka [29].

Opracowano modele zwierzêce autyzmu. Wyniki

z dowiadczeñ mo¿na tylko czêciowo odnosiæ do pato-

logii u cz³owieka. Kahne i wsp. [30] prowadz¹c do-

wiadczenia na szczurach w zakresie funkcjonowania

uk³adu serotoninergicznego podawali zwierzêtom 5-me-

toksytryptaminê w dawce 1 mg/kg od 12 dnia ¿ycia p³o-

dowego do 20 dnia po urodzeniu. Szczury wykazywa³y

nadwra¿liwoæ s³uchow¹ i dotykow¹ oraz zaburzenia

metaboliczne w mózgu stwierdzone badaniem PET

objawy czêsto wystêpuj¹ce w zespo³ach psychopato-

logicznych u dzieci. Kolejne dowiadczenie na szczu-

rach, które przeprowadzili Narita i wsp. [31] pokaza³o,

¿e podanie zwierzêtom w dziewi¹tym dniu rozwoju

embrionalnego talidomidu i kwasu walproinowego

powoduje wzrost stê¿enia serotoniny w hipokampie

i hiperserotoninemiê. Nara¿enie na talidomid i kwas

walproinowy w czasie ci¹¿y jest uznanym czynnikiem

ryzyka wyst¹pienia autyzmu [32, 33].

Zaburzenia orodkowej transmisji serotoninowej

w przebiegu autyzmu potwierdzono tak¿e przy pomo-

cy metod obrazowych. Zastosowanie pozytronowej to-

mografii emisyjnej (PET) wykaza³o zaburzenia orod-

kowego metabolizmu serotoniny w tych strukturach

mózgowia, w których obserwuje siê nieprawid³owoci

anatomiczne (kora czo³owa, p³aty skroniowe i mó¿-

d¿ek) [34].

a zdrowych [37]. Wykazano równie¿, ¿e w korze przed-

czo³owej osób chorych na autyzm aktywnoæ synaps

dopaminowych jest mniejsza, ni¿ u osób zdrowych [38].

Zaobserwowane zjawisko wystêpuje równie¿ w schizo-

frenii i wi¹zane jest z patogenez¹ objawów negatyw-

nych tej choroby [38].

W przeciwieñstwie do dopaminy, nie znaleziono

istotnych ró¿nic w stê¿eniu adrenaliny, noradrenaliny

i ich metabolitów w surowicy i w orodkowym uk³adzie

nerwowym pomiêdzy osobami zdrowymi a chorymi

[39]. Ukaza³y siê jednak prace sugeruj¹ce ró¿nicê w stê-

¿eniu adrenaliny i noradrenaliny w p³ytkach krwi,

w których stê¿enie obu mediatorów by³o ni¿sze w po-

równaniu ze stê¿eniem w grupie kontrolnej [40].

ZABURZENIA W ZAKRESIE

PRZEKANICTWA CHOLINERGICZNEGO

Przekanictwo cholinergiczne budzi zrozumia³e za-

interesowanie psychiatrów ze wzglêdu na udzia³ ace-

tylocholiny w neurofizjologicznych uwarunkowaniach

procesów poznawczych. Perry i wsp. [41, 42] dokony-

wali pomiarów aktywnoci acetylocholinoesterazy i ace-

tylocholinotransferazy w mózgach doros³ych osób ze

stwierdzonym autyzmem, upoledzeniem umys³owym

bez towarzysz¹cych zaburzeñ funkcjonowania relacji

spo³ecznych i u osób zdrowych. Autorzy nie stwierdzili

istotnych ró¿nic w aktywnoci enzymów miêdzy pa-

cjentami autystycznymi a porównywanymi grupami

kontrolnymi. Nie stwierdzili równie¿ ró¿nic w aktyw-

noci receptora M2 w ró¿nych obszarach mózgowia

i w powinowactwie alfa-bungarotoksyny do tego¿ re-

ceptora [41, 42]. Powinowactwo receptora M1 do ago-

nisty by³o o 30% ni¿sze u pacjentów z zaburzeniem

autystycznym ni¿ w grupach kontrolnych [41, 42].

Dotyczy³o ono g³ównie obszarów kory ciemieniowej.

Receptory nikotynowe w obrêbie kory czo³owej i cie-

mieniowej wi¹za³y o 65 do 73% mniej epibatydyny

u chorych autystycznych ni¿ w grupie kontrolnej [41,

42]. W obrêbie spoid³a przedniego oraz podstawy móz-

gu nie stwierdzono natomiast istotnych ró¿nic. Badania

immunochemiczne wykaza³y mniejsz¹ ekspresjê bia³ek

receptorów nikotynowych alfa-4 i beta- w p³acie cie-

mieniowym. U osób z upoledzeniem umys³owym bez

autyzmu nie wykazano zmniejszonej ekspresji recep-

tora M1, stwierdzono natomiast zmniejszon¹ zdolnoæ

wi¹zania epibatydyny [41]. Lee i wsp. [43] badali

mó¿d¿ki 8 osób zmar³ych chorych na autyzm, 11 z in-

nymi chorobami psychicznymi i 10 bez zaburzeñ psy-

chicznych i zaburzeñ zachowania. Autorzy stwierdzili,

¿e powinowactwo alfa-bungarotoksyny do receptorów

nikotynowych alfa-3 i beta-2 by³o o 4050% mniej-

sze w komórkach Purkinjego u osób autystycznych,

ni¿ w dwóch pozosta³ych grupach [43]. Powinowac-

two alfa-bungarotoksyny do nikotynowych receptorów

alfa-7 by³o, z kolei, trzykrotnie wiêksze u osób cho-

rych na autyzm [43]. Nie stwierdzono natomiast ró¿nic

ZABURZENIA W ZAKRESIE ORODKOWEGO

PRZEKANICTWA DOPAMINOWEGO

Niektóre zaburzenia funkcjonowania uk³adu dopa-

minergicznego mog¹ byæ zwi¹zane z takimi objawami

autyzmu, jak: stereotypie zachowañ, zaburzenia nastro-

ju, napady agresji oraz deficyty w sferze komunikacji

interpersonalnej, np. wycofanie siê [35]. Dowiad-

czalne podanie nadmiernej iloci agonistów receptorów

dla dopaminy wywo³uje u zwierz¹t dowiadczalnych

stereotypie i zwiêkszon¹ aktywnoæ ruchow¹ objawy

obserwowane w przebiegu autyzmu u ludzi. Badania

nad rol¹ dopaminy w patogenezie autyzmu obejmuj¹

m.in. pomiary stê¿enia kwasu homowanilinowego

(HVA homovanilic acid) w p³ynie mózgowo-rdzenio-

wym [35]. U czêci chorych stwierdza siê podwy¿szone

stê¿enie HVA w p³ynie mózgowo-rdzeniowym w po-

równaniu z grup¹ kontroln¹ [35]. Narita i wsp. [36]

wykazali, ¿e podanie szczurom talidomidu i kwasu

walproinowego w dziewi¹tym dniu ¿ycia p³odowego

powoduje wzrost stê¿enia dopaminy w korze czo³owej

zwierz¹t. T³umaczy to, byæ mo¿e, uszkadzaj¹cy wp³yw

tych teratogenów na funkcjonowanie neuronów dopami-

nowych, co mo¿e mieæ oczywisty zwi¹zek z patogenez¹

autyzmu. Opublikowano równie¿ prace nie stwierdza-

j¹ce ró¿nic w stê¿eniu dopaminy i jej metabolitów

w surowicy pomiêdzy grup¹ osób chorych na autyzm

Piotr Wierzbiñski i inni

w powinowactwie do receptorów muskarynowych M1

i M2 pomiêdzy badanymi grupami pacjentów [43].

nie lepej próbie [52]. Naltrekson stanowi potencjalnie

cenny lek wspomagaj¹cy terapiê behawioraln¹ osób

autystycznych z tendencj¹ do autoagresji i samooka-

leczania siê [52].

Kolejnym neuropeptydem odgrywaj¹cym wa¿n¹ rolê

w patogenezie autyzmu jest wazoaktywny peptyd jeli-

towy (VIP vasoactive intestinal peptide). VIP jest

regulatorem rozwoju mózgu, neuropeptydem i neuro-

modulatorem, a jego orodkowe dzia³anie cile wi¹¿e

siê z innymi peptydami glukagonem i sekretyn¹ [53].

VIP jest obecny w korze nowej oraz w podkorowej

substancji szarej i bia³ej. Receptory dla VIP s¹ szero-

ko rozpowszechnione w orodkowym uk³adzie nerwo-

wym [53]. VIP pe³ni regulacyjn¹ rolê w czasie wzrostu

embrionalnego uk³adu nerwowego oraz bierze udzia³

w neurogenezie i astrocytogenezie [53]. Zablokowanie

u myszy dzia³ania VIP we wczesnym stadium ¿ycia p³o-

dowego prowadzi do mikrocefalii oraz innych zaburzeñ

rozwoju mózgu. Biosynteza VIP zachodzi w neuronach

pod wp³ywem cytokin produkowanych przez astrocyty

[53]. Wp³yw na jego powstawanie maj¹ te¿ glukokorty-

koidy [54]. Zaburzenia snu wystêpuj¹ce w autyzmie

oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego w tej

chorobie s¹ zwi¹zane prawdopodobnie z VIP [54]. Stê-

¿enie we krwi VIP u dzieci z zaburzeniem autystycz-

nym jest istotnie wy¿sze w porównaniu ze stê¿eniem

w grupie kontrolnej [53].

Od 1996 r. prowadzone s¹ próby nad zastosowaniem

sekretyny w leczeniu autyzmu [55]. W 2003 r. ukaza³y

siê jednak badania podwa¿aj¹ce sens stosowania sekre-

tyny u dzieci z autyzmem [56, 57].

Prowadzone s¹ tak¿e prace nad rol¹ neurotrofin w pa-

togenezie autyzmu. Neurotrofiny s¹ to peptydy stymu-

luj¹ce wzrost i ró¿nicowanie siê neurocytów i komórek

pokrewnych. Nale¿¹ tu peptydy powsta³e ze sk³adania

bia³ek kodowanych przez gen dla kalcytoniny, czyn-

nik wzrostu nerwów (NGF), neurotrofina 3 (NT3) oraz

neurotrofina 4/5 (NT4/5). Neurotrofiny s¹ istotnym

czynnikiem wzrostu dla neuronów uk³adów serotoniner-

gicznego i peptydenergicznego [58]. Stê¿enie NT4/5

w próbkach krwi pacjentów, u których w póniejszym

okresie rozwin¹³ siê autyzm lub wyst¹pi³o upoledzenie

umys³owe by³o wy¿sze ni¿ stê¿enie w grupie kontrolnej

[53]. Podwy¿szone stê¿enie neurotrofin sugeruje zwiêk-

szon¹ ekspresjê genów dla tych peptydów w okresie

rozwoju p³odowego i poredni zaburzony rozwój orod-

kowego uk³adu nerwowego.

Szczególne zainteresowanie budzi udzia³ oksyto-

cyny w etiologii zaburzeñ funkcjonowania spo³ecznego

i empatii u osób autystycznych [59]. Modahl i wsp. [59]

analizowali stê¿enie oksytocyny w surowicy 29 chorych

na autyzm i 30 zdrowych osób. Stwierdzili mniejsze

stê¿enie oksytocyny u osób autystycznych, ni¿ u osób

zdrowych. Hollander i wsp. [60] podawali do¿yl-

nie oksytocynê w podwójnie lepej próbie 15 osobom

z autyzmem i z zespo³em Aspergera. Autorzy wykazali,

¿e do¿ylne podanie oksytocyny zmniejsza nasilenie

stereotypii ruchowych [60].

NIEPRAWID£OWOCI W ZAKRESIE

PRZEKANICTWA GABAERGICZNEGO

I GLUTAMATERGICZNEGO

Neurony gabaergiczne wystêpuj¹ w korze przewa¿-

nie jako interneurony. Bior¹ one udzia³ w przekazy-

waniu informacji o ¿yciu emocjonalnym z uk³adu lim-

bicznego do kory mózgu [44]. Dhossche i wsp. [44]

wykazali, ¿e stê¿enie GABA (kwasu gamma-amino-

mas³owego) w surowicy jest wy¿sze u m³odych osób

z autyzmem, ni¿ w grupie kontrolnej. Stê¿enie to osi¹ga

szczyt w okresie dojrzewania i maleje wraz z wiekiem

[44]. Menold i wsp. [45] wykazali, ¿e zmiennoæ nukle-

otydów w obrêbie genu koduj¹cego podjednostkê recep-

tora GABA-A w obrêbie chromosomu 15q11-13 jest

uznanym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia autyzmu.

Sprzê¿enie to potwierdzili ostatnio Nurmi i wsp. [46].

Kwas glutaminowy jest neuroprzekanikiem pobu-

dzaj¹cym i wystêpuje w mózgu w najwiêkszych ilo-

ciach sporód wszystkich mediatorów [47]. Kwas glu-

taminowy pe³ni istotn¹ rolê w procesach plastycznoci

zachowania, uczenia siê i pamiêci. Neurony glutama-

tergiczne odpowiedzialne s¹ m.in. za tworzenie w hi-

pokampie ladów pamiêciowych oraz za motywacyj-

ne aspekty zachowania siê [47]. Moreno-Fuenmayor

i wsp. [47] stwierdzili, ¿e w surowicy osób chorych na

autyzm stê¿enie kwasu glutaminowego, asparaginowe-

go i tauryny jest istotnie wy¿sze, ni¿ w grupie kontrol-

nej. Nie wiadomo jednak, czy zwiêkszonemu stê¿eniu

w surowicy towarzyszy równolegle zwiêkszone stê¿e-

nie w mózgu, st¹d znaczenie tej obserwacji jest trudne

do interpretacji.

UDZIA£ NEUROPEPTYDÓW

W PATOGENEZIE AUTYZMU

Szczególne zainteresowanie budzi zwi¹zek pomiê-

dzy stê¿eniem endogennych opioidów a patogenez¹ au-

tyzmu [48, 49]. U chorych autystycznych stwierdza siê

obni¿ony poziom H-endorfin w porównaniu z dzieæmi

chorymi na schizofreniê i grup¹ kontroln¹. Dzieci auty-

styczne z wysokim stê¿eniem endorfin w p³ynie mózgo-

wo-rdzeniowym s¹ mniej wra¿liwe na ból [50, 51].

Mniejsze stê¿enie beta-endorfin u autystycznych pa-

cjentów wi¹¿e siê ze zwiêkszeniem czêstoci epizodów

samookaleczeñ i samouszkodzeñ [50, 51]. Znaczenie

peptydów opioidowych w etiologii zaburzeñ autystycz-

nych potwierdzaj¹ próby stosowania naltreksonu, silne-

go antagonisty receptorów opioidowych (g³ównie recep-

tora :). Stosowanie naltreksonu redukuje nadmiern¹

aktywnoæ ruchow¹ i korzystnie oddzia³ywuje na zabu-

rzenia w komunikacji spo³ecznej [52]. Doniesienia te

potwierdzi³y kontrolowane badania kliniczne w podwój-

Zaburzenia orodkowej neurotransmisji w przebiegu autyzmu dzieciêcego

FUNKCJONOWANIE OSI

PRZYSADKOWO-PODWZGÓRZOWEJ

in patients with autistic disorder: an MRI study. Neurology

2001; 57: 24554.

7. Levitt JG, Blanton RE, Smalley S, Thompson PM, Guthrie D,

McCracken JT, Sadoun T, Heinichen L, Toga AW. Cortical

sulcal maps in autism. Cereb Cortex 2003; 13: 72835.

8. Rutherford MD, Baron-Cohen S, Wheelwright S. Reading the

mind in the voice: a study with normal adults and adults with

Asperger syndrome and high functioning autism. J Autism

Dev Disord 2002; 32: 18994.

9. Bauman ML, Kemper TL. The neuropathology of the autism

spectrum disorders: what have we learned? Novartis Found

Symp 2003; 251: 11222.

10. Tsatsanis KD, Rourke BP, Klin A, Volkmar FR, Cicchetti D,

Schultz RT. Reduced thalamic volume in high-functioning

individuals with autism. Biol Psychiatry 2003; 15; 1219.

11. Rourke BP, Ahmad SA, Collins DW, Hayman-Abello BA,

Hayman-Abello SE, Warriner EM. Child clinical/pediatric

neuropsychology: some recent advances. Annu Rev Psychol

2002; 53: 30939.

12. Boullin DJ, Coleman M, OBrien RA. Abnormalities in pla-

telet 5-hydroxytryptamine efflux in patients with infantile

autism. Nature 1970; 226: 3712.

13. Anderson GM, Gutknecht L, Cohen DJ, Brailly-Tabard S,

Cohen JH, Ferrari P, Roubertoux PL, Tordjman S. Serotonin

transporter promoter variants in autism: functional effects

and relationship to platelet hyperserotonemia. Mol Psychia-

try 2002; 7: 8316.

14. Okado N, Narita M, Narita N. A biogenic amine-synapse

mechanism for mental retardation and developmental disabi-

lities. Brain Dev 2001; 23 (supl 1): S115.

15. Cook EH, Leventhal BL. The serotonin system in autism.

Curr Opin Pediatr 1996; 8: 34854.

16. Ben-Shachar D. Mitochondrial dysfunction in schizophre-

nia: a possible linkage to dopamine. J Neurochem 2002; 83:

124151.

17. Veenstra-VanderWeele J, Kim SJ, Lord C, Courchesne R,

Akshoomoff N, Leventhal BL, Courchesne E, Cook EH Jr.

Transmission disequilibrium studies of the serotonin 5-HT2A

receptor gene (HTR2A) in autism. Am J Med Genet 2002;

114: 27783.

18. Persico AM, Pascucci T, Puglisi-Allegra S, Militerni R,

Bravaccio C, Schneider C, Melmed R, Trillo S, Montecchi F,

Palermo M, Rabinowitz D, Reichelt KL, Conciatori M,

Marino R, Keller F. Serotonin transporter gene promoter

variants do not explain the hyperserotoninemia in autistic

children. Mol Psychiatry 2002; 7: 795800.

19. Cook EH Jr, Courchesne R, Lord C, Cox NJ, Yan S, Lin-

coln A, Haas R, Courchesne E, Leventhal BL. Evidence of

linkage between the serotonin transporter and autistic dis-

order. Mol Psychiatry 1997; 2: 24750.

20. Klauck SM, Poustka F, Benner A, Lesch KP, Poustka A.

Serotonin transporter (5-HTT) gene variants associated with

autism? Hum Mol Gene 1997; 6: 22338.

21. Yirmiya N, Pilowsky T, Nemanov L, Arbelle S, Feinsilver T,

Fried I, Ebstein RP. Evidence for an association with the

serotonin transporter promoter region polymorphism and

autism. Am J Med Genet 2001; 8 (105): 3816.

22. Kim SJ, Cox N, Courchesne R, Lord C, Corsello C, Akshoo-

moff N, Guter S, Leventhal BL, Courchesne E, Cook EH Jr.

Transmission disequilibrium mapping at the serotonin trans-

porter gene (SLC6A4) region in autistic disorder. Mol Psy-

chiatry 2002; 7: 27888.

23. Collier DA, Stober G, Li T, Heils A, Catalano M, Di Bella D,

Arranz MJ, Murray RM, Vallada HP, Bengel D, Muller CR,

Roberts GW, Smeraldi E, Kirov G, Sham P, Lesch KP.

Rola, jak¹ odgrywa o podwzgórzowo-przysadkowa

w patogenezie autyzmu, jest ma³o poznana. Curin i wsp.

[61] dokonali pomiaru stê¿enie hormonów zale¿nych od

regulacji podwzgórzowo-przysadkowej u 36 osób z za-

burzeniem autystycznym. Pacjenci z autyzmem mieli

znacz¹co ni¿sze stê¿enie kortyzolu w osoczu w porów-

naniu z grup¹ kontroln¹ oraz istotnie statystycznie wiêk-

sze stê¿enie hormonu adrenokortykotropowego. Stê¿e-

nie prolaktyny u autystycznych pacjentów, u których

stwierdzono tak¿e padaczkê, by³o wy¿sze ni¿ w grupie

kontrolnej [61]. Wykryto równie¿ u osób autystycznych

zaburzenia w oko³odobowym rytmie wydzielania hor-

monów z przysadki i szyszynki przede wszystkim me-

latoniny oraz prolaktyny i TSH [62, 63]. Udzia³ roli

przysadka-podwzgórze i regulacji hormonalnej w pato-

genezie autyzmu wymaga dalszych badañ.

ZAKOÑCZENIE

Z³o¿ony obraz etiopatogenetyczny autyzmu dzieciê-

cego jest ci¹gle przedmiotem badañ. Leczenie dzieci

z tym zaburzeniem obejmuje nie tylko terapiê samych

pacjentów, ale tak¿e ich rodziny. Zmusza to do ci¹g³ego

poszukiwania nowych metod leczniczych. Dok³adne

poznanie zaburzeñ neurochemicznych w orodkowym

uk³adzie nerwowym pozwoli na stosowanie wielu leków

ju¿ istniej¹cych w leczeniu autyzmu, a byæ mo¿e, przy-

czyni siê do odkrycia nowych metod farmakologicznych

leczenia tej ciê¿kiej choroby. Wyznaczy te¿ dalsze dro-

gi poszukiwañ naukowych, które mog¹ przyczyniæ siê

do lepszej rehabilitacji chorych i poprawy funkcjo-

nowania pacjentów autystycznych w ich rodowisku

mikrospo³ecznym.

PIMIENNICTWO

1. Croen LA, Grether JK, Selvin S. J Autism Dev Disord 2002;

32: 21724.

2. Wierzbiñski P, Kwiatkowska A, Pietras T. Neurorozwojowa

teoria powstania autyzmu. Post Psychiatr Neurol 2003; 12:

34755.

3. Klasyfikacja zaburzeñ psychicznych i zaburzeñ zachowania

w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Kra-

ków, Warszawa: Uniw Wyd Med Vesalius, IPiN; 1997.

4. Klasyfikacja zaburzeñ psychicznych i zaburzeñ zachowania

w ICD-10. Badawcze kryteria diagnostyczne. Kraków, War-

szawa: Uniw Wyd Med Vesalius, IPiN; 1998.

5. Bobkowicz-Lewartowska L. Autyzm dzieciêcy. Zagadnie-

nia diagnozy i terapii. Kraków: Oficyna Wyd Impuls;

2002.

6. Courchesne E, Karns CM, Davis HR, Ziccardi R, Carper RA,

Tigue ZD, Chisum HJ, Moses P, Pierce K, Lord C, Lin-

coln AJ, Pizzo S, Schreibman L, Haas RH, Akshoomoff NA,

Courchesne RY. Unusual brain growth patterns in early life

Autyzm - neurotransmitery.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: