TOKSYKOLOGIA
Wykład 3.

CZYNNIKI WARUNKUJĄCE
TOKSYCZNOŚĆ KSENOBIOTYKÓW

Czynniki szkodliwe: -chem, fiz, biolog. Działaja na org. Człowieka i powodują zmiany na poziomie kom, tkanek i narządów, oraz szybki rozwoj zmian chorobowych i śmierc. Substancja toksyczna działając na organizm powoduje:-brak efektu; -zatrucie: ostre,podostre, przewlekle;  efekty odległe-mutagenne, rakotwórcze, teratogenne.

Czynniki warunkujące wystapienie efektu działania substancji toksycznej: -wnikniecie substancji- osiagniecie stężenia przekraczającego sily obronne organizmu- interakcja z kom narzadu lub tkanki docelowej- upośledzenie funkcji, zniszczenie narzadu lub ustroju.

Czynniki wpływające na reakcje organizmu na subst toksyczna: -źródło ekspozycji(rozmieszczenie-powietrze,woda,gleba,żywność)-subst chem(właściwości fizykochemiczne)-ekspozycja(-droga wchłaniania-ulk odd,doustna,skorna, pozojelitowa:- wielkość ekspozycji-stezenie,dawka,szybkość wchłaniania,jedna subst toksyczna lub mieszana) – organizm(wiek,rasa,Plec,wrażliwość,status społeczny)- odpowiedz(natychmiastowa,opozniona).

Czynniki warunkujące toksyczność: budowa chemiczna i właściwości fizykochem subst, środowiskowe (natury fiz i chem) czynniki biologiczne uzależnione od czynności ustroju)fizjologiczne,genetyczne,sposób odzywiania).

Wlasciwosci fizykochemiczne subst toksycznej:rozpuszczalność(w wodzie, w lipidach),dysocjacja,cechy,wielkość czasteczek,temp wrzenia, lotność budowa chem.Wchłanianie subst i jej dystrybucja w org zalezą od współczynnika podzialu: -olej-powietrze-wysoki współczynnik dobre wchłanianie subst z powietrza przez skore,-woda-powietrze- wysoki współczynnik dobre wchłanianie subst z powietrza przez drogi oddechowe, -olej-woda-wysoki współczynnik dobre wchłanianie subst naniesionej na skore.

Czynniki wpływające na wchłanianie subst toksycznej z przewodu pokarmowego: -przy dousnym podaniu subst jej wchłanianie zalezy od: rozpuszczalności subst i stopnia rozdrobnienia,pH soku żołądkowego,obecność tresci pokarmowej,obecność enzymow trawiennych.

Rozpuszczalnosc subst:-sole baru:chlorek i weglan baru (rozpuszczalniki toksyczne)-sole rtęci:sublimat(HgCl2) dobrze rozpuszczalne w wodzie jest znacznie bardziej toksyczny od slabo rozpuszczalnego (Hg2Cl2).

Stopien rozdrobnienia subst :sproszkowany As2O3 jest znacznie lepiej wchłaniany niż preparat gruboziarnisty.

Wplyw pH:-w żołądku pH=1 dobrze wchłaniają się bardzo slabe kwasy i slabe zasady np.kwas salicylowy,benzoesowy,-w jelitach pH=5,3 dobrze wchłaniają się litofilne nieelektrolity i niezjonizowane formy slabych kwasow i zasad np. chilina,anilina.-pH soku żołądkowego wpływa na wchłanianie slabych kwasow i zasad.

Wpływ enzymów trawiennych:-enzymy trawienne w żołądku i jelitach mogą rozkładać leki np. glikozydy nasercowe, nie podaje się doustnie,-trucizny pochodzenia naturalnego np jady wezy sa unieczynnione w przewodzie pokarmowym.

Wplyw tresci pokarmowej  i jej składu :- subst zmniejszające perystaltyke jelit powoduja wzrost wchłaniania a srodki zwiekszajce perystaltyke powoduja spadek wchłaniania,-subst(leki)podane na czczo wchłaniają się szybciej,-skladniki pokarmowe pobudzające wydzielanie sokow trawiennych np. kawa,herbata,alkohol,powoduja wzrost rozpuszczania i wchłaniania.

Zdolnosc subst do dysocjacji: tylko niezdysocjowane postacie trucizn mogą rozpuszczac się w lipidach i przenikac do tkanek i wywierac działanie, -kwas solny i benzoesowy dobrze wchłaniają się przy pH soku zoladkowego =1 wolniej wchłaniają się w pH=8,- anilina i chinina w pH=8 jest niezdysocjowana.

Temp wrzenia i parowania: -wysoka lotność i niska temp wrzenia :przyspiesza zatrucia zwłaszcza przemysłowe(wzrost narazenia –zwiekszone stezenie w powietrzu,ułatwione wchłanianie przez drogi odd i skore, pary subst bardziej szkodliwe niż związek macierzysty .

Wielkosc czasteczek: stopien rozdrobnienia ma wpływ na szybkość rozwoju zatrucia zwłaszcza w przypadku subst trudno rozpuszczalnych(aerozole,pyly,np. tlenek cynku).

Wchlanianie  czasteczek i pylow- srednica>5 mikro m-jama nosowa,   <1 mikro m do pęcherzyków płucnych.

Cechy organoleptyczne;-zapach(cyjanowodor-zapach gorzkich migdałow,siarkowodor-zapach nieswierzych jaj )-dzialanie drażniące (tlenki azotu,gazy drażniące mogą porażać zakończenia nerwow wechowych)-smak,-charakterystyczna barwa.

Narkotyki wykorzystywane w celach przestępczych : kwas gamma-hydroksymasłowy(GHB) i jego lakton GBL leki z grupy benzodiazepin-flunitrazepan i klonazepan,arszenik; związki te mogą być latwo podawane w napojach i drinkach.

Budowa chemiczna związku:rodzaje wiazan,izomeria,grupy funkcyjne,długość lancucha weglowego.

Wpływ podstawnikow na toksyczność subst:-zmniejszajace toksyczność- acetylowi,karboksylowa, oligazowa,sulfonowa,tiolowa,metoksylowa,etoksylowa -na skutek: zwiekszania rozpuszczanosc.

Wzrost działalności toksyn: -nitrowa,nitrozowa,aminowa,cyjanowa,niektóre pierwiastki fluor,chlor,jod,brom,arsen,-toksycznosc związków z grupy cyjanowej zalezy od stopnia jej uwalniania w procesach metabolicznych,-fluorowce zwiększają toksyczność związków.

Podstawniki zwiększające lub zmniejszające toksyczność :-hydroksylowa,-metylowa.-gr-OH oslabia dzialanie narkotyczne związków alkilowych,propanol>propanodiol>propanotriol,-gr –OH nasila dzialanie toksyczne związków aromatycznych benzen<fenol ,-CH3 wzrost węglowodorów aromatycznych  benzen<toluen<ksylen.

Wpływ wiazan nienasyconych na toksyczność substancji:wzrost reaktywności,dzialanie,wzrost wchłaniania przez pluca,wzrost hodrofilnosci,dzialanie narkotyczne.

Wplyw izomerii substancji: związki alifatyczne o lancuchu nierozbudowanym wykazuja silniejsze dzialanie narkotyczne niż izomery o rozbudowanych lancuchach, toksyczność wzrasta wraz ze wzrostem lancucha,-izomeria optyczna izomery lewoskrętne sa bardziej toksyczne niż prawoskrętne,trans mniej toksyczne,-toksycznosc fluorowcow maleje wraz ze wzrostem masy atomowej fluor>chlor>jod>brom,-toksycznosc berylowcow bar>stront>wapn,-toksycznosc pierwiastkow może zależeć od stopnia utlenienia arsen(III) >arsen (V).

Czas i sposób przechowywania subst: -właściwości subst chem mogą ulegac zmianie podczas przechowywania w przypadku mieszanin wieloskladowych mogą tworzyc się nowe bardziej toksyczne subst.-szczegolna na rozklad pod wpływem wilgoci i temp sa subst pochodzenia roślinnego i zwierzęcego,-rozklad lekow zmniejszenie dzialania leczniczego powstałych produktow mogących działać toksycznie,-właściwości toksyczne subst mogą ulegac osłabieniu.

Czynniki biologiczne endogenne ustroju wpływają na toksyczność glownie poprzez zmiany w metabolizmie trucizn, czynniki fizjologiczne(wiek,Plec,konstytucja organizmu,stan zdrowia,choroby)

Wiek: dzieci-najwieksza wrażliwość niż u doroslych,niedojrzałość mechanizmow odtruwających,wolniejsza eliminacja,zmniejszanie wiazania z bialkami,wieksza wrażliwość receptorow,-ludzie starsi-wieksza wrażliwość niż u dorosłych,zmieniony metabolizm,obnizona czynność hormonalna,zaburzenia krazenia krwi,zmniejszona ilość wody w organizmie,zmniejszona ilość tkanki tluszczowej. Wiek wpływa na wchłanianie subst droga pokarmowa, oddechowa i przez skore oraz jej biotransformacje i wydalanie.

Płeć: -szybkość metabolizmu subst toksycznych zalezy od plci,wieksza wrażliwość kobiet(mniejsza masa ciala,odmienna budowa somatyczna,odmienny stan hormonalny(wpływ hormonow płciowych  na aktywność enzymow mikrosomalnych),-ciąża wzrost progesteronu.

Przyklady substancji na dzialanie wieku i plci: -olow –mozg noworodkow jest szczególnie wrażliwy , wzrost wrażliwości z wiekiem zmniejszone odkladanie się w kosciach,-rtęć-wieksze wchłanianie z przewodu pokarmowego u dzieci,u mężczyzn wchłanianie zachodzi latwiej niż u kobiet,-azotany i azotyny-niemowleta i Male dzieci sa bardziej podatne na ztrucia,-toksyny grzybow- Male dzieci i osoby starsze wieksza podatność na odwodnienie ,zaburzenia elektrolitowe i bezpośrednie dzialania toksyn grzybow na poszczególne narzady,-benzen- niedokrwistość,bialaczka zwiekszona wrażliwość młodych dziewczat i kobiet.

Stan zdrowia : wpływa na metabolizm (wchłaniania, biotransformację i wydalanie) i efekty dzialania substancji.

Choroby: -watroby –zaburzona biotransformacja, zoltaczka mechaniczna,zapalenie lub marskość watroby,-nerek-glowny narzad wydalajacy,-serca- zmiany w hemodynamice krwi,niedokrwienie i niedotlenienie narządów ,zaburzony transport i eliminacja subst i ich metabolitow,- przewodu pokarmowego- biegunki spadek wchłaniania,silne zmiany blony sluzowej jelit i zaparcia wzrost wchłaniania,-drog oddechowych-ulatwione wchłanianie ,-tarczycy(tyroksyna)-i nadnerczy(kortyzol)-wplyw hormonow na aktywnosc enzymow mikrosomalnych.

Czynniki genetyczne:-niedobory enzymatyczne-niedobor lub brak N acetylotransferazy zaburzona acetylacja izomiazydu, niedobor dehydrogenazy glukozo beta fosforanowej, zmniejszona aktywność transferazy glukoranowej ,-niedobor bialek wywolany nieprawidlowa ich synteza Lub budowa-niedobor ceruloplazminy, niedobor alfa 1 antytrypsyny,anemia sierpowata lub falasemid.

Sposób odzywiania :-racjonalny sposob odzywiania zdrowie i wieksza odporność na dzialanie subst toksycznych,-niedozywienie, nieodpowiednia jednokierunkowa dieta, nasilenie skutkow dzialania subst ,ciezszy przebieg zatruc,-zle odzywianie, zaburzenia licznych reakcji biochemicznych w organizmie ,zaburzenie mechanizmow obronnych w tym procesow detoksykacji,-szczególnie dotkliwe w skutkach mogą być niedobory składników pożywienia które nie sa wytwarzane w organizmie,-glodzenie-uruchomienie depoaytow tkankowych , niedobor wody w organizmie, względne wysuszanie Komorek i tkanek.

Bialko :-dieta ubogobialkowa i bezbialkowa  powoduje spadek aktywności enzymow mikrosomalnych dehydrogenazy NADPH i reduktazy NADPH.

Aminokwasy:-metionina i cysteina działają hepatochronnie przy narazeniu na CCL4.

Tluszcz: -obecnosc tluszczu powoduje wzrost wchłaniania substancji lipo pochodnych.

Biopierwiastki:-wapn,magnez, cynk,żelazo,kobalt,miedz,sa aktywatorami wielu enzymow,-Fe-integralny składnik cytohormonow oraz hemoglobiny,niedobor Fe lub jego zle wchłanianie powoduje zaburzenia funkcji układu.

Antyoksydanty:-dieta bogata w antyoksydanty(Wit C i E,beta karoten) zapobiega produkcji wolnych rodnikow.

Wplyw uzywek – alkohol etylowy,- wchlania się szybciej z pustego zoladka, napoje gazowane przyspieszaja wchłanianie,-dieta nisko bialkowa, glodzenie,zle odzywianienie,zwolnienie procesow  utleniania alkoholu etylowego, we krwi dłużej się utrzymuje,-sopzywany regularnie indukuje przemiany w watrobie, - zaburzenia metaboliczne biopierwiastkow ,Wit,i innych subst biologicznie czynnych,-wzrost wchłaniania wielu subst toksycznych.

Kofeina:-herbata,orzeszki,cola powoduje wydalanie Ca i Mg z moczem,-herbata powoduje spadek biodostępności Fe ,-picie duzych ilości kawy –niedobor Zn w organizmie .

Dym tytoniowy: -nalogowe palenie tytoniu,źródło hronicznej ekspozycji na ok. 6000 subst toksycznych.

Skladniki diety mogą wpływać na wchłanianie ,biotransformacje ,wydalanie i dzialanie lekow, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym powoduje spadek dzialanie drażniącego lekow ale tez powoduje spadek ich wchłaniania.

Czynniki Srodowiskowe : -natury fizycznej- cisnienie atmosferyczne,Halas,światło,pole elektromagnetyczne,temp otoczenia i wiolgotnosc,promieniowanie jonizujące,-natury chemicznej-zwiazki toksyczne występujące w powietrzu glebie i żywności,metale,azotany,azotyny,SO2,tlenki azotu.

4