STRESZCZENIE KOSTOWSKIEGO - Leki przeciwdepresyjne.docx

Leki przeciwdepresyjne

ü       Depresja endogenna to choroba afektywna przebiegająca z obniżeniem nastroju, napędu, uszkodzeniem mechanizmów snu i rytmów biologicznych.

ü       Depresja psychogenna=reaktywna – powstaje w wyniku silnych bodźców z zewn (np. stresu, traumatycznych przeżyć).

Mechanizm powstawania depresji:

·         Słabo poznany

·         Objawy świadczą o osłabieniu czynn neuronów noradrenergicznych oraz serotoninergicznych

·         Zaburzenia hormonalne, gł wzrost wydzielania kortyzolu (związ z niedoczynn nn NA docierających do podwzgórza),zaburzenia wydzielania somatotropiny (gł osłabienie przez związki adrenomimetyczne) oraz hh tarczycy (gł pobudzenie przez TRH) i prolaktyny

·         Neurofizjologicznie: zmiany w ukł nagrody tworzonym przez neurony monoaminoergiczne pęczka środkowego przodomózgowia i neurony subst okołokomorowej (związ z aminami katecholowymi pnia mózgu)

·         Zmiany w biosynt zarówno 5-HT i amin katecholowych (zmniejszenie stęż metabolitów amin katecholowych, gł MHPG i HVA, w moczu, czasem także w mózgu) -> brak rr na podanie probenecidu (który w normalnych warunkach zwiąksza ich stęż w PMR, bo blokuje transport 5-HIAA z neuronów do przestrzeni pozaneuronalnych) -> niewielki wzrost stęż 5-HIAA po podaniu probenecidu świadczy o niedoborze 5-HT lub zmniejszeniu jej obrotu i , wg niektórych autorów, jest wskazaniem do podania 5-hydroksytryptofanu

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA):

·         Nasilenie uwalniania CRH w podwzgórzu pod wpływem silnego/długotrwałego stresu -> wzmożone wydzielanie ACTH w przysadce -> wzrost wydzielania kortyzolu w nadnerczach

·         Synergistycznie z kortykoliberyną działa wydzielana w stresie wazopresyna argininowa (AVP) (nasila wydzielania ACTH przez recept przysadkowe)

·         W depresji występuje zaburzenie tej osi przez zwiększone stęż kortyzolu we krwi, zwiększenie masy nadnerczy, osłabienie uwalniania ACTH przez CRH (występuje też zmniejszona rr lub brak rr na test z deksametazonem)

·         1/3 – 2/3 chorych ma nadczynność osi HPA

·         Test z CRH: brak lub osłabienie nasilenia wydzielania ACTH

Zmiany neurodegradacyjne w stresie i depresji:

·         Uszk neuronów hipokampa (gł regionu CA3) przez stres i zwiększone stęż GKS -> zbliżone zmiany w ch Cushinga -> ustępują po normalizacji stęż GKS

·         Długotrwały stres-> zmniejszenie ekspresji mózgowopoch czynn nerotroficznego (BDNF) w obszarze CA3  (leki p/depresyjne zwiększają jego ekspresję, gdy są podawane długotrwale)

·         Down-regulacja 5-HT w obszarze CA3 z powodu stresu – przeciwdziała temu podawanie tianeptyny (atypowe lek p/depresyjny), która nasila doneuronalny transport s-HT; podanie inh wychwytu 5-HT (fluoksetyny i fluwoksaminy) jest nieskuteczne

Mechanizm działania leków p/depresyjnych:

·         Obecnie stos są gł leki trójpierścieniowe (TLPD), czyli poch benzodiazepiny i cykloheptadienu, które hamują wychwyt A i 5-HT; podobnie jak TLPD, ale bardzo selektywnie, działa wenlafaksyna

·         Niektóre leki selektywnie ham wychwyt 5-HT: fluoksetyna i in., oraz selektywne inh MAO (MAO-A)

·         Klasyczne nieselektywne inh MAO sa b.rzadko stosowane

·         Podstawowe działania wszystkich grup leków to nasilanie przewodnictwa w ukł noradrenergicznym i serotoninergicznym, niektóre aktywują też ukł dopaminergiczny, działają też na ukł GABA-ergiczny, NMDA oraz ukł hh, gł HPA

·         Działanie kliniczne rozwija się powoli i występuje wyraźnie po 10-21 dniach stos, działanie obserwowane po dawce pojedynczej jest prawdopodobnie punktem wyjścia dla zmian wtórnych, związ ze skutkiem terapeutycznym (zmiany adaptacyjne)

Działanie jednorazowych dawek leków p/depresyjnych:

·         Zasadniczy mechanizm: hamowanie (nieselektywne lub selektywne) wychwytu neuronalnego (reuptake) monoamin, gł NA(wpływ na nastrój i napęd), 5-HT(wpływ na napęd) i czasem dopaminy; takie działanie mają TLPD np imipramina lub amitryptylina (ale -> blokują też wiele recept: M-cholinergiczne, histaminowe, alfa-adrenergiczne, przez co są mało wybiórcze)

·         Ham MAO: starsze leki, np nialamid i fenelzyna, blokują MAO-A i MAO-B (wiele działań niepożądanych), leki nowsze są wybiórcze w stosunku do MAO-A

·         Blok niektórych recept np alfa2

·         Działanie już po pierwszej dawce, ale skutek leczniczy dopiero po wielu dniach stosowania (nie wiadomo, dlaczego tak się dzieje)

·         Działania niepożądane związ z blokowaniem recept alfa1, 5-HT2, histaminowych H1

·         Działanie p/psychotyczne: prawdopodobnie blok niektórych podtypów recept 5-HT2

·         Blok alfa1: kompensacyjna up-regulacja (zmiana pożądana z terapeutycznego punktu widzenia)

·         Nowsze leki, np flesinoksan, to wzgl selektywni agoniści heterorecept postsynaptycznego 5-HT-1A w strukturach limbicznych-> działanie p/depresyjne

Zmiany po długotrwałym stosowaniu leków p/depresyjnych:

·         Recept adrenergiczne: zmniejszenie liczby i wrażliwości recept typu beta (down-regulation) to prawdopodobnie epifenomen i nie ma znaczenia terapeutycznego; zwiększenie funkcji recept alfa1 (czasem też zwiększenie ich liczby) związ z efektem leczniczym; zmniejszenie liczby i wrażliwości alfa2

·         Recept 5-HT1: zmniejszenie wrażliwości (desensytyzacja) autoreceptorów 5-HT-1A, niektórzy twierdzą, że także 5-HT-1B -> nasilenie przewodnictwa serotoninergicznego: gł leki z grupy SSRI; UWAGA: recept 5-HT-1A znajdujące się w neuronach hipokampa ulegają odwrotnym zmianom, czyli zostaje zaham czynn tych neuronów

·         Recept 5-HT2: leki gł osłabiają ich funkcję (elektrowstrząsy nasilają ich działanie, ale zmniejszają ich liczbę !!!); rr behawioralne związ z tymi recept są nasilone pod wpływem stresu i depresji; UWAGA: poza mianseryną, wiele leków p/depresyjnych jest agonistami tego recept w zakresie stęż nano- i mikromolarnych, dlatego liczba tych recept może się zmniejszyć  podczas długotrwałego stos LPD

·         Poch benzodiazepiny i cykloheptadienu

·         Nasilają receptorowe działanie amin, NA, 5-HT i dopaminy

·         Grupa ta działa gł poprzez aktywne metabolity

·         Trzeciorzędowe TLPD: imipramina, amitriptylina, klomipramina: silnie hamują pobieranie 5-HT

·         Drugorzędowe TLPD: demetyloimipramina i nortriptylina silniej wpływają na wychwyt NA

Imipramina i amitriptylina

Działanie:

·         Słabo pobudzają napęd psychoruchowy

·         W większych dawkach hamują napęd psychoruchowy

Działania niepożądane:

·         Mogą nasilać objawy lękowe

·         Niewłaściwe zastosowanie może ujawnić/nasilić objawy psychotyczne (omamy, urojenia), a po długotrwałym stos wywołać stany submaniakalne i maniakalne

·         Obwodowe obj niepożądane: gł uszk ukł krążenia = chinidynopodobne, zaburzenia RR (ortostatyczne spadki ciśn tt), zaburzenia rytmu; silne działanie cholinolityczne (p/muskarynowe):suchość w jamie ustnej, częstoskurcz, zaparcia, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia (dlatego p/wsk u osób z jaskrą i przerostem stercza); rzadziej uszk wątroby i szpiku (opisane przypadki agranulocytozy), zaburzenia skórne

·         Obj ośrodkowe: niepokój, stany lękowe, pobudzenie ruchowe, obj subamaniakalne, czasem drżenie i ataksja

·         Imipramina i pokrewne leki mogą uszkadzać kom beta wysp Langerhansa trzustki

P/wsk:

·         Jaskra

·         Przerost stercza

·         Niewydolność ukł krążenia

Zatrucie ostre:

·         śpiączka, drgawki, spadek ciśn, zaburz czynn oddech i serca, łącznie z migotaniem komór

·         podajemy poch benzodiazepiny lub barbiturany lub suksametonium by opanować drgawki

·         neostygminę i in leki cholinergiczne by przerwać częstoskurcz

·         nie stosujemy epinefryny i innych amin sympatykomimetycznych

Dezipramina:

·         aktywny metabolit imipraminy, silny lek (silniej niż imipramina pobudza napęd, wpływa na mech adrenergiczne)

·         może wywołać stany podniecenia

·         wsk w depresji z wyraźnie zaham napędem

Opipramol: działa słabo p/depresyjnie, gł używany jako anksjolityk

Klomipramina

Doksepina

Lofepramina i Dosulepina: nowe TLPD, mniej działań niepożądanych, można stos u chorych z niewydolnością ukł krążenia

Interakcje TLPD

Inh nieselektywne: Fenelzyna, Tranylcypromina

Inh selektywne MAO-A: Moklobemid

·         Funkcja MAO-A: deaminuje w mózgu A, NA i serotoninę, natomiast MAO-B – dopaminę i 2-fenyloetyloaminę

·         Ich działanie psychotropowe wykryto przypadkowo podczas leczenia gruźlicy poch hydralazyny:izoniazydem i iproniazydem

·         Nasilają przekaźnictwo monoaminoergiczne (NA, serotonina), są psychoenergizujące, ale nie działają p/lękowo

·         Mają liczne działania niepożądane i toksyczne, np. poch hydrazyny, ham oba izoenzymy MAO, są silnie hepatotoksyczne; tyramina powoduje przełomy nadciśn (jest hipertensyjna) gł po spożyciu pokarmów bogatych w tyraminę (ser, piklingi, cytrusy, niektóre gatunki wina, ślimaki – „cheese effect”)(-> pierwszy objaw ostrzegawczy: pulsujący ból głowy)

·         P/wsk dla nieselektywnych inh MAO: ch naczyń mózgowych, nadciśn tt, nadczynn tarczycy, ch sercowo-naczyniowe

·         Mniej efektów niepożądanych przy stos selektywnych inh MAO ( np klorgilina-MAO-A; selegilina-MAO-B)

...