Mechanizm działania:
-blokowanie receptorów DA ® znaczenie terapeutyczne ma blokada transmisji dopaminergicznej w strukturach limbicznych (szlak mezolimbiczny), wpływ na szlak nigrostriatalny przyczynia się do powstawania dz. niepożądanych (parkinsonizm polekowy, a następnie dyskinezy), podobnie z szlakiem guzowo – lejkowym (PRL Þ mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ¯ GH i ACTH); dlatego lepsze są leki atypowe, które zajmują 20 – 40% receptorów, co jest wystarczające do uzyskania efektu leczniczego, a zmniejsza objawy niepożądane.
Zastosowanie: zniesienie objawów pozytywnych schizofrenii związanych z nadpobudliwością neuronów DA w ukł limbicznym
Blokowanie receptorów D2 w opuszce wiąże się z dz. p/wymiotnym
-blokowanie receptorów a1 ® poprawa łaknienia, dz. hipotermiczne, ¯ RR, dz. uspokajająceZastosowanie: anorexia nervosa
-blokowanie receptorów 5HT2 (leki atypowe) ® czynności neuronów dopaminergicznych; blokada tych receptorów zapobiega uszkodzeniu kory czołowej i zaniku aktywności niektórych neuronów dopaminergicznych - przyczyny objawów negatywnych schizofrenii; poza tym blokowanie tych receptorów zmniejsza niepożądane efekty pozapiramidowe
-blokowanie receptorów H1 (pochodne fenotiazyny i tioksantenu) ® dz. uspokajające
Niektóre neuroleptyki dz. w tym kierunku słabo lub wywierają wpływ aktywujący – tzw. neuroleptyki aktywujące (flufenazyna z grupy pochodnych fenotiazyny i flupentiksol z grupy pochodnych tioksantenu)
-blokowanie receptorów muskarynowych ® zmniejszenie objawów parkinsonowskich, ale niepożądane objawy niepożądane efekty ośrodkowe (spątanie, zaburzenia pamięci)
-adaptacyjne zmiany receptorowe ® dz. depresyjne na nastrój; istnieją wyj: pochodne tioksantenu, a niektóre mają dz. p/depresyjne: lewomepromazyna
· -parkinsonizm polekowy ® spowolnienie ruchowe, sztywność mięśni, drżenie, zaburzenia mimiki twarzy; najsilniejsze dz. wykazują pochodne fenotiazyny i butyrofenonu (zablokowanie receptorów D2 prążkowia); leki mające większe powinowactwo do D1 powodują mniej nasilone objawy
· -dyskinezy późne ® zaburzenia ruchowe o typie pląsawiczym, obejmujące gł mm. twarzy, szyi i kończyn ( wrażliwości receptorów D2) – pojawiają się przy długotrwałym podawaniu i stanowią poważne zakłócenie terapii neuroleptykami
· -akatyzja – uczucie niepokoju ruchowego (konieczność częstego zmieniania pozycji, niemożność przebywania w tej samej pozycji)
· -¯ progu drgawkowego ® możliwości napadów padaczkowych (hamowanie GABA)
· -podciśnienie ortostatyczne (hamowanie a1)
· -zaburzenia hormonalne – hiperprolaktynemia
· -suchość w ustach, zaparcia, tachykardia (dz. cholinolityczne)
· -żółtaczka zastoinowa (pochodne fenotiazyny)
· -leukopenia, agranulocytoza-
· alergie
· -złośliwy zespół poneuroleptyczny (NMS) – rzadki; sztywność mm., wysoka gorączka, obfite pocenie, drżenia, zaburzenia świadomości, częstoskuircz, niestabilne RR, nietrzymanie moczu
Postępowanie: obniżenie temp, podanie diazepamu, dantrolenu (lek miorelaksujący), bromokryptyna (agonista dopaminowy)
Neuroleptyki trójpierścieniowe
Pochodne fenotiazyny
1. z grupą alifatyczną
Chlorpromazyna
Działanie : silne dz. uspokajające, p/psychotyczne, dz. p/wymiotne, dz. p/czkawkowe
Stosowana zwłaszcza w schizofrenii z objawami pobudzenia i obniżonego nastroju (dz. p/depresyjnie) oraz w celu opanowania podniecenia. Dz. silnie p/bólowo oraz a - adrenolitycznie – ostrożnie u osób zaburzeniami krążenia
2. z pierścieniem piperydynowym
Słaby lek neuroleptyczny. Stosowana w psychozach, nerwicach z objawami somatycznymi oraz leczeniu odwykowym. Nie powoduje objawów pozapiramidowych, ale występują retinopatie
3. z pierścieniem piperazynowym
Flufenazyna
Silne dz. na objawy wytwórcze psychoz, dz. aktywizujące i antyautystyczne. Stosowana w długotrwałym leczeniu psychoz w lecznictwie pozaszpitalnym
Silne dz. p/psychotyczne, znosi objawy wytwórcze i autystyczne, zmniejsza stan napięcia emocjonalnego, wykazuje też dz. p/lękowe. Skuteczna w psychozach alkoholowych i psychozach wieku dziecięcego. Powoduje ostre zespoły pozapiramidowe
Bardziej bezpieczne w stosowaniu niż pochodne fenotiazyny – słabsze dz. niepożądane ze strony układu pozapiramidowego oraz brak dz. depresyjnego – niektóre nawet dz. p/depresyjne
Słaby neuroleptyk, silne dz. anksjolityczne i sedatywne. Skuteczny szczególnie w przypadkach pobudzenia, lęku i depresji. Stosowany także w przypadku nerwic, zaburzeń osobowości i w zależności alkoholowej.
Neuroleptyki wielopierścieniowe
Pochodne butyrofenonu
Brak wpływu cholinolitycznego i p/histaminowego, słabe dz. adrenolityczne, ale silne dz. niepożądane ze strony układu pozapiramidowego i mogą nasilać stany depresyjne. Silnie blokują receptory D2. Wiele leków z tej grupy jest stosowana w neuroleptanalgezji
Silne dz. uspokajające. Stosowany w schizofrenii, w stanie podniecenia maniakalnego i w majaczeniu alkoholowym. Skuteczny także w uporczywych wymiotach.
Stosowany głównie w NLA, wywiera silne dz. uspokajające – stosowany w podnieceniu psychoruchowym. Silnie blokuje a1 ® hipotensja
analgezja + neurolepsja + zmniejszenie napięcia mięśniowego. Uzyskuje się to przez skojarzenie neuroleptyków z opioidowymi lekami p/bólowymi (droperidol 2.5 – 5 mg i.v. + fentanyl 0.1 mg i.v. lub i.m.)
Zastosowanie: bóle po zawale serca, premedykacja lub znieczulenie złożone u chorych z dużym ryzykiem operacyjnym, bolesne i nieprzyjemne zabiegi diagnostyczne
Pochodne difenylobutylopiperydyny (pimozyd)
Neuroleptyki o wyraźnym dz. aktywizującym, silnych właściwościach p/psychotycznych. Silne objawy ze strony układu pozapiramidowego. Stosowane w schizofrenii z zahamowaniem ruchowym. Mają dł okres półtrwania. Nie mają dz. cholinolitycznego i p/histaminowego, słabo blokują a
Pochodne benzamidu
Sulpiryd
Słaby neuroleptyk o dz. aktywizującym i p/depresyjnym. Najsilniejszy lek antyautystyczny. Stosowany jako lek p/lękowy, w leczeniu abstynencji alkoholowej i schizofrenii z obniżeniem nastroju. Nie wywołuje objawów piramidowych
Atypowe leki neuroleptyczne
Klozapina
Ma większe powinowactwo do receptorów DA ukł limbicznego niż ukł nigrosriatalnego, przez co nie przejawia objawów pozapiramidowych i nieznacznie podnosi poziom PRL we krwi. Silnie wiąże się z 5HT2, a1, M i H1. Stosowana w pobudzeniu maniakalnych (silne dz. uspokajające i p/psychotyczne), leczeniu objawów negatywnych, schizofreniach lekoopornych. Zasadniczym dz. niepożądanym jest agranulocytoza pochodzenia alergicznego
Dz. podobne do klozapiny. Wykazuje większe powinowactwo do 5HT2 i D4 niż do D2 – brak objawów pozapiramidowych. Nie powoduje agranulocytozy. Przydatna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym.
Kwetiapina
Risperidon
Najsilniejszy wpływ na 5HT2, blokuje D2 i D4, a1 i H1. Skuteczny w leczeniu ostrych i przewlekłych postaci schizofrenii opornych na inne leki oraz usuwaniu objawów negatywnych
OUN
NEUROPRZEKAŹNIKI
1. AMINY
NORADRENALINA
Rozmieszczona nierównomiernie:
-szlak grzbietowy ® j. miejsca sinawego w grzbietowej cz. mostu « kora mózgu, hipokamp, kora móżdżku, j. migdałowate, podwzgórze Þ regulacja cz. bioelektrycznej kory, procesy snu i czuwania, koncentracja, uwaga, uczenie, pamięć
-szlak brzuszny ® brzuszna cz. nakrywki « podwzgórze Þ regulacja cz. hormonalnej podwzgórza (¯ CRH, GH)
NA dz. zarówno na receptory pre- jak i postsynaptyczne. W OUN występują wszystkie typy receptorów adrenergicznych. Receptory a2 odgrywają ważną rolę fizjologiczną i ważny punkt uchwytu działania leków psychotropowych Þ osłabienie f. neuronów NA i ¯ NA Þ dz. uspokajające, hamujące aktywność ruchową
Kilka szlaków:
· -nigrostriatalny ® istota czarna « prążkowie Þ regulacja procesów ruchowych (koordynacja ruchów, napięcie mm.) – składnik układu pozapiramidowego
ch. Parkinsona Þ zmiany zwyrodnieniowe szlaku nigrostriatalnego i ¯ dopaminy w prązkowiu
pląsawica Þ nadczynność neuronów szlaku nigrostriatalnego
· -szlak mezolimbiczny (mezokortykolimbiczny) ® k. śródmózgowia ® struktury limbiczne (j. przegrody) ® pola korowe Þ regulacja procesów ruchowych + procesy emocjonalne – szczególnie układ nagrody
· -szlak guzowo – lejkowy (w obrębie podwzgórza) Þ regulacja cz. hormonalnej (¯ PRL, GnRH)
Receptory dopaminy
-grupa D1 (D1, D5) Þ CA Þ aktywności neuronów
-grupa D2 (D2, D3, D4) Þ ¯ CA Þ aktywacja kanałów K+, hamowanie Ca2+
Blokowanie receptorów w:
-prążkowiu Þ zaburzenia napędu ruchowego, katalepsja (bezruch, niemożność inicjowania ruchów dowolnych)
-strukturach limbicznych Þ osłabienie reakcji emocjonalnych
-podwzgórzu Þ zaburzenia hormonalne ( PRL)
Dz. ośrodkowe związane z dopaminą:
Blokada przekaźnictwa dopaminergicznego Þ neuroleptyki
Pobudzenie przekaźnictwa dopaminergicznego Þ leki w ch. Parkinsona, leki psychostymulujące
Interakcje z innymi neuronami:
-hamujący wpływ: GABA, enkefaliny, Ach, 5HT
-pobudzający: glutamina
SEROTONINA (5HT)
Neurony wytwarzające 5HT są zgrupowane w środkowych częściach pnia mózgu:
· -j. środkowe szwu, unerwiające struktury korowe i limbiczne
· -j. grzbietowe szwu, unerwiające prążkowie, korę mózgu i ciało migdałowate
· -j. wielkie
5HT odgrywa rolę hamującą w procesach regulacyjnych OUN – jest związana z mechanizmami snu (sen wolnofalowy i paradoksalny), procesami emocjonalnymi, pobudzeniem ruchowym, popędem seksulanym i łaknieniem. Wpływa modulująco na przekaźnictwo bodźców czuciowych i bólowych (analgezja)
Neurony 5Ht i NA wykazują antagonizm czynnościowy
Receptory 5HT:
o -5HT1 Þ hamowanie cz. neuronów Þ dz. p/lękowe i p/depresyjne
§ regulacja uwalniania ACTH
§ wpływ na ośrodkowe dz. glikokortykosteroidów
o -5HT2 Þ interakcja z układem dopaminergicznym (hamowanie uwalniania DA)
o -5HT3 Þ receptor jonotropowy, wpływ pobudzający na wiele neuronów
o -5HT4
Neurony cholinergiczne występują w szlaku limbicznym, prążkowiu, podwzgórzu, korze mózgu i pniu mózgu. Są związane z wszystkimi podstawowymi czynnościami regulacyjnymi mózgu – aktywnością ruchową, emocjami, regulacją procesów snu i czuwania, procesami uczenia i pamięci.
Antagonizm neuronów cholinergicznych i dopaminergicznych w obrębie prążkowia – przesunięcie równowagi na niekorzyść neuronów DA Þ ch. Parkinsona
W OUN występują receptory M i N.
Leki blokujące nieselektywnie receptory M Þ zastosowanie w ch. Parkinsona
Leki pobudzajce nieselektywnie receptory M Þ zastosowanie w ch. Alzheimera
2. ...
ludi.lg