Immunoregulacja

Zahamowanie odpowiedzi immunologicznej dotyczy takich schorzeń jak:
 

·         Stany alergiczne

·         Choroby autoimmunologiczne, w przebiegu których układ immunologiczny wytwarza autoprzeciwciała skierowane przeciwko własnym antygenom, co prowadzi do uszkodzenia własnych, prawidłowych tkanek

·         U biorców przeszczepów allogenicznych

Wzmożenie odpowiedzi immunologicznej jest wskazane w:

·         Niedoborach odpornościowych

·         Odpowiedź immunologiczna jest regulowana przez:

o        Limfocyty Th, Ts,

o        Restrykcję głównego układu zgodności tkankowej MHC

Osłabienie reaktywności układu immunologicznego

IMMUNOSUPRESJA- znaczne zmniejszenie stanu reaktywności układu immunologicznego.

Może być spowodowane przez:

·         Wrodzony defekt = wrodzone (pierwotne) niedobory odpornościowe

·         Nabyty stan zmniejszenia odporności = nabyte (wtórne) niedobory odporności; przyczynami są zakażenia: wirusem HIV i rozwój zespołu AIDS, nowotwory złośliwe, niedożywienie, terapia immunosupresyjna, cytotoksyczna lub radioterapia

Wzmożenie reaktywności układu immunologicznego

·         Immunopotencjalizacja – swoiste lub nieswoiste wzmocnienie reaktywności immunologicznej

·         Adiuwanty - to związki, które podawane razem z antygenem wzmagają przeciwko niemu odpowiedź immunologiczną lub indukują odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenowi, który podany bez adjuwanta jest nieimmunogenny

·         Tolerancja – brak selektywnej odpowiedzi immunologicznej

Immunosupresja

Czynniki wywołujące immunosupresję:

1. Fizyczne czynniki wywołujące immunosupresję:

·         operacyjne usunięcie narządów limfatycznych:

o        operacje usunięcia centralnych narządów limfatycznych

o        operacje usunięcia obwodowych narządów limfatycznych

2.

Promieniowanie jonizujące – uszkadza narządy limfatyczne i szpik – uszkadza DNA komórek; najbardziej wrażliwe na promieniowanie są komórki w fazie podziału; hamuje przede wszystkim pierwotną odpowiedź immunologiczną, a tylko w niewielkim stopniu wtórną – anamnestyczną.

Chemiczne i biologiczne czynniki wywołujące immunosupresję mają zastosowanie kliniczne w:

·         Transplantologii do hamowania reakcji odrzucania przeszczepu (najbardziej skuteczna)

·         W leczeniu chorób autoimmunologicznych

·         W leczeniu chorób alergicznych

·         cytostatyki stosowane w chemioterapii chorób nowotworowych również działają immunosupresyjnie przez hamowanie syntezy DNA komórek immunokompetentnych.

·         chemiczne i biologiczne czynniki wywołujące immunosupresję hamują pierwotną odpowiedź immunologiczną - przed podaniem antygenu np.u pacjentów  przygotowywanych do przeszczepu narządu – serca, nerki itp.. (podawanie leków immunosupresyjnych należy podawać przed planowanym zabiegiem transplantacyjnym)

·         Stosowanie leków immunosupresyjnych zwiększa zapadalność na zakażenia , a także przedłuża czas trwania infekcji, może prowadzić do rozwoju chorób nowotworowych

Rodzaje chemicznych i biologicznych czynników wywołujących immunosupresję:

1.przeciwciała czyli globuliny pod postacią surowic

2.leki-antymetabolity- hamują syntezę DNA: analogi puryn i pirymidyn, antagoniści kwasu foliowego np.metotreksat

3.leki alkilujące

·         hamują fazę podziału komórki przez zmianę położenia zmodyfikowanej guaniny, co prowadzi do wystąpienia błędu w parach zasad

·         prowadzą do krzyżowego łączenia dwóch łańcuchów DNA i blokują replikację (np.cyklosporyna – peptyd wytwarzany przez grzyby, szczególnie skuteczna w hamowaniu reakcji odrzucania przeszczepu, działa na limfocyty T poprzez blokowanie traskrypcji genów dla IL-2 i 3,4 IFN-gamma, hamuje przetwarzanie genu przez

·         komórki dendrytyczne, zwiększa populację komórek supresyjnych, zmniejsza ekspresję antygenów MHC II.

4.Glikokortykosteroidy

·         działają zarówno immunosupresyjnie jak i przeciwzapalnie, powodują przemieszczanie limfocytów do tkanek, zmniejszają ekspozycję limfocytów na antygeny, hamują migrację limfocytów do ognisk zapalnych, stabilizują błony lizosomalne zmniejszając egzocytozę rozpadłych lizosomów, wpływają na recyrkulację limfocytów T i B i hamują proces zapalny 

Działanie immunosupresyjne glikokortykosteroidów:

·         Zmniejszają ekspresję receptorów dla fragmentu Fc Ig i receptorów dla składnika C3b dopełniacza na powierzchni komórek fagocytujących , obniżają aktywność bakteriobójczą  makrofagów, upośledzają prezentacje antygenów oraz syntezę i uwalnianieIL-1 przez makrofagi, podnoszą stężenie wolnego Ca w cytozolu komórki, co stymuluje endogene nukleazy i prowadzi do rozkładu DNA, obniżając uwalnianie i działanie wielu limfokin: IL-2, TNF-alfa,

MAF( czynnik aktywujący makrofagi), MIF (czynnikhamujący migrację makrofagów), blokują rozpad

błonowych fosfolipidów- co uniemożliwia uwalnianie z nich kwasu arachidonowego (objawia się zahamowaniem syntezy prostaglandyn i leukotrienów).   

Immunopotencjalizacja

Przykłady środków immunostymulujących:

1.Immunostymulatory bakteryjne i izolowane z grzybów:

·         BCG

·         Corynebacterium parvum

·         LPS

·         Polisacharydy: lentinan, glukan, krestin, lewan

2.Syntetyczne związki imitujące działanie elementów bakterii lub wirusów:

·         Dipeptyd muramylowy (MDP) i analogi

·         Oligopeptydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG

·         Polinukleotydy: poli IC, poli AU, Ampligen

3.Małocząsteczkowe immunostymulatory syntetyczne:

·         Lewamizol i związki pokrewne

·         Cymetydyna

·         Retinoidy

·         Inozyna pranobeks

4.Immunostymulatory naturalne endogenne:

·         cytokiny: IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, TNF, IFN, czynniki wzrostu dla komórek szpiczaka (GM-CSF, G-CSF, M-CSF)

·         hormony grasicy: tyrozyna , grasiczy czynnik humoralny (THF), tymopentyna

·         Poliwalentne preparaty immunoglobulin (IVIG)

·         tuftsyna

BCG (Bacillus Calmette - Guerin) – atenuowany (żywy, odzjadliwiony) szczep prątka bydlęcego gruźlicy, wielokrotnie pasażowany, podawany jako szczepionka BCG przeciwko gruźlicy,

BCG oprócz cech adiuwantu ma właściwości immunostymulujące i u zwierząt doświadczalnych wzmaga odporność na nowotwory przeszczepialne. Zastosowanie BCG w terapii nowotworów- aktywują mechanizmy komórkowe odp. immunologicznej (głównie aktywują makrofagi i monocyty)

·         Zastosowanie kliniczne szczepionki BCG: w leczeniu guzów powierzchownych pęcherza moczowego – raków przejściowokomórkowych Ta, T1, CIS.

·         Oprócz BCG znanych jest wiele innych preparatów bakteryjnych o cechach adjuwantów
i właściwościach immunostymulujących: Corynebacterium parvum, Corynebacterium granulosum, Bordetella pertusis.

Dipeptyd muramylowy (MDP) – prosty składnik ściany komórkowej bakterii z rodzaju Mycobacterium przejawiający właściwości adiuwantów, wykazuje właściwości immunostymulujące. MDP zwiększa odporność na zakażenia bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze; objawy uboczne: gorączka, senność.

·         Stosuje się też pochodne MDP np. murabutyd, który nie ma właściwości pirogennych

Zarówno MDP jak i pochodne działają głównie na makrofagi- stymulują ich chemotaksję, właściwości fagocytarne, aktywność przeciwnowotworową oraz zdolność do wydzielania cytokin: IL-1, IL-6, IFN-gamma i innych.

Związki te wykorzystuje się też do produkcji szczepionek oraz w terapii przeciwnowotworowej

l

Oligopeptydy zawierające niemytylowe sekkwencje CpG – obecne w DNA bakterii, owadów i pasożytów wielokomórkowych. Immunostymulujący efekt bakteryjnego DNA naśladuje sztucznie syntetyzowane oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG.

Działanie tych nukleotydów obejmuje:

·         Makrofagi- aktywacja kom.żernych, zdolnośc wytwarzania cytokin, tlenek azotu i reaktywnych rodników tlenowych przez komórki żerne

·         Komórki dendrytyczne – pobudzenie dojrzewania komórek dendrytycznych, pobudzenie zdolności przetwarzania i prezentacji przez te komórki antygenu oraz wydzielania cytokin

·         Limfocyty B- aktywację limfocytów

·         Komórki NK – wzmaga aktywność komórek NK i wytwarzanie IFN – gamma.

Zastosowanie:

1.składniki-adiuwanty szczepionek p/nowotworowych Stymulują komórki NK, pobudzają uwalnianie IFN gamma, pobudzaja komórki dendrytyczne

2.składniki szczepionek p/chorobom zakaźnym

3.w chorobach alergicznych – gdyż stymulują wytwarzanie cytokin promujących rozwój Th1, co może przywrócić zaburzoną u alergików równowagę Th1/Th2

Polinukleotydy – imitują dwuniciowy RNA wirusów

Działanie:

·         Stymulacja wydzielanie interferonów przez komórki układu immunologicznego

·         Aktywacja komórek NK

·         Najbardziej znane polinukleotydy to poli IC, poli AU, Ampligen-testowany u chorych na AIDS

LPS-y – główny element strukturalny ścian komórkowej bakterii Gram(-)

·         LPS działa nieswoiście aktywuje limfocyty B

·         Aktywowane makrofagi i monocyty uwalniają cytokiny: IL-1, IL-12, TNF.

·         LPS-u nie stosuje się klinicznie ze względu na liczne objawy uboczne

Inne bakteryjne immunostymulatory

1.Broncho-Vaxom

2.Uro-Vaxom

3.Esberitox

4.I.R.S.19

5.Polivaccinum

6.Panodyna

7.Ribomunyl

Immunostymulatory izolowane z grzybów – to przede wszystkim polisacharydy

Przykłady:

·         Lentinan- wyizolowany z grzyba Lentinus endodes- indukuje aktywność p/nowotworową makrofagów, przede wszystkim IL-1, czynników wzrostowych dla komórek krwiotwórczych, aktywuje komórki NK

·         Beta-glukan- izolowany z drożdzy-aktywuje jednojądrzaste komórki żerne-makrofagi

·         l

Stymulatory roślinne

1.Ekstrakt z jemioły – obecność białek o charakterze lektyn; stosowane w nawracających zakażeniach dróg oddechowych, zakażeniach WZW typu C, jako leczenie uzupełniające w chorobach nowotworowych

2.Ekstrakt z jezówki-Echinacea-jako profilaktyka i leczenie wspomagające infekcji g.d.o

3.Biostymina – wyciąg wodny z liści aloesu – wzmaga odporność humoralną; stosowane
w terapii przewlekłych zakażeń bakteryjnych w dermatologii i laryngologii

4....