METABOLIZM cz.2
Kwasy tłuszczowe mają znaczenie fizjologiczne jako składniki fosfolipidów i glikolipidów oraz jako energetyczne składniki pożywienia.
Są. one magazynowane w tkance tłuszczowej w postaci trójacylogliceroli (tłuszcze obojętne), skąd w miarę potrzeby mogą. być uruchamiane w wyniku hydrolitycznego dziabania lipaz, znajdujących się; pod kontrolą hormonów
Kwasy tłuszczowe są aktywowane do acylo-CoA, transportowane przez wewnętrzna błonę mitochondrialną za pomocą karnityny i rozkładane w matriks mitochondrialnym w wyniku powtarzającej się sekwencji czterech reakcji: utleniania związanego z redukcją FAD, uwodniania, utleniania połączonego z redukcją NAD+ oraz tiolizy, zachodzącej przy udziale CoA.
Utworzone przy utlenianiu kwasów FADH2 i NADH przenoszą elektrony na tlen przez łańcuch oddechowy, a acetylo-CoA, utworzony na etapie tiolizy, kondensując ze szczawiooctanem wchodzi w cykl kwasu cytrynowego.
Jeśli stężenie szczawiooctanu jest zbyt małe, to acetylo-CoA przeksztalca sie w acetooctan i 3-hydroksymaślan,
Związki te są normalnie wykorzystywane w procesach utlenienia.
W okresach głodowania oraz u diabetyków duże ilości acetooctanu, 3-hydroksymaślanu oraz acetonu akumulują się we krwi; związki te określa się łącznie jako ciała ketonowe.
Ssaki nie mają zdolności przekształcania kwasów tłuszczowych w glukozę
Wynika to z braku przejścia od acetylo-CoA do szczawiooctanu, pirogronianu lub innych intermediatow glukoneogenezy.
LIPIDY
l Triacyloglicerole (tłuszcze lub triglicerydy) składają się z trzech łańcuchów kwasów tłuszczowych, połączonych wiązaniami estrowymi z glicerolem, stanowiącym szkielet cząsteczki.
l Proste triacylogłicerole zawierają trzy identyczne kwasy tłuszczowe, mieszane triacylogłicerole - dwa lub trzy różne kwasy tłuszczowe.
l Dla człowieka triacyloglicerole są głównym magazynem energii i podstawowym lipidem zawartym w pokarmie.
l Są nierozpuszczalne w wodzie, a głównym miejscem ich gromadzenia są
l CH wyspecjalizowane komórki tłuszczowe (adipocyty).
l Kwasy tłuszczowe w triacy-CH logricerolach są uwalniane ze szkieletu 3 glicerolowego dzięki działaniu lipaz.
l Wolne kwasy tłuszczowe mogą być następnie degradowane na drodze £-oksydacji, co umożliwia uwalnianie energii.
l Glicerol jest przekształcany w fosfodihydroksyaceton, który zasila glikolizę.
l Poziom wolnych kwasów tłuszczowych we krwi zależy od szybkości rozkładu triacylogliceroli zmagazynowanych w tkance tłuszczowej.
l Reakcja jest katalizowana przez regulowaną hormonalnie lipazę triacyloglicerolową.
l Glukagon, adrenalina i noradrenalina powodują wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP stanowiącego allosteryczny aktywator kinazy białkowej (zależnej od cAMP).
l Kinaza ta fosforyluje lipazę regulowaną hormonalnie, co prowadzi do jej aktywacji i w konsekwencji do uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krwi.
l Wpływ insuliny jest przeciwstawny, obniża ona poziom cAMP, co powoduje defosforylację i w konsekwencji zahamowanie aktywności lipazy regulowanej hormonalnie.
Reakcja jest dwustopniowa katalizowana przez syntazę acylo-CoA (zwana także tiokinazą kwasów tłuszczowych).
Reszty cząsteczek acylo-CoA, aby przeniknąć błonę mitochondrialną, muszą ulec sprzężeniu z karnityną, przy udziale acylotransferazy karnitynowej L Reakcja polega na usunięciu CoA oraz zastąpieniu go cząsteczką karnityny,
Cykl beta-oksydacji
l Degradacja kwasów tłuszczowych na drodze beta-oksydacji obejmuje następujące reakcje:
l 1. Utlenienie acylo-CoA do enoilo-CoA i powstawanie podwójnego wiązania trans A2 katalizowane przez dehydrogenazę acylo-CoA z koenzymem FAD.
l 2. Uwodnienie trans A2-enoilo-CoA do 3-hydroksyacyło-CoA. Reakcja katalizowana przez hydratazę enoilo-CoA.
l 3. Utlenienie 3-hydroksyacylo-CoA do 3-ketoacylo-CoA, czemu towarzyszy powstanie NADH. Reakcja katalizowana przez dehydrogenazę hydroksyacylo-CoA.
l 4. Tioliza 3-ketoacylo-CoA przez drugą cząsteczkę CoA, prowadząca do powstania acetylo-CoA i acylo-CoA.
l Reakcja katalizowana przez ketotiolazę.
l Reakcje tego cyklu zachodzą nieprzerwanie do powstania z całego kwasu tłuszczowego dwuwęglowych fragmentów --acetylo-CoA.
l Tak więc nasycony acylo-CoA jakim jest palmitoilo-CoA, ulega całkowitemu rozpadowi do ośmiu cząsteczek acetyło-CoA w siedmiu obrotach cyklu degradacji.
Cykl kwasu cytrynowego jest wspólnym szlakiem końcowego utleniania cząsteczek materiału energetycznego.
Większość ich dostaje się do cyklu za pośrednictwem acetylo-CoA.
Oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu prowadząca do acetylo-CoA, jest pomostem łączącym glikolizę z cyklem kwasu cytrynowego
Reakcja ta, jak i inne reakcje cyklu, zachodzi w mitochondriach
Reakcje glikolizy przeprowadzane są w cytozolu.
Reakcje cyklu rozpoczynają się od kondensacji szczawiooctanu (C4) z acetylo-CoA (C2), prowadzącej do cytrynianu (C6) i dalej w drodze izomeryzacji do izocytrynianu.
Oksydacyjna dekarboksylacja tego intermediatu powoduje jego przekształcenie w alfa-ketoglutaran (C5).
Podczas następnej reakcji oksydacyjnej dekarboksylacji alfa-ketoglutaranu do bursztynylo-CoA (C4) zostaje wydzielona następna cząsteczka CO2.
Wiązanie tioestrowe w bursztynylo-CoA jest rozerwane przez Pi i powstaje bursztynian oraz jedno wysokoenergetyczne wiązanie w postaci GTP.
Bursztynian jest utleniany do fumaranu (C4), który zostaje następnie uwodniony do jablczanu (C4).
W końcu utlenianie jablczanu regeneruje szczawiooctan (C4).
W ten sposób dwa atomy węgla dostają. się do cyklu pod postacią acetylo-CoA i opuszczają. go w postaci CO2 w wyniku kolejnych dekarboksylacji, katalizowanych przez dehydrogenazy izocytrynianową i alfa-ketoglutaranową
Podczas czterech reakcji oksydoredukcyjnych zachodzących w cyklu, przekazywane są . trzy pary elektronów na NAD+ i jedna na FAD.
Utlenienie tych zredukowanych przenośników elektronów przez łańcuch oddechowy dostarcza 11 cząsteczek ATP.
Dodatkowo, bezpośrednio w cyklu tworzy się wysokoenergetyczne wiązanie fosforanowe.
W ten sposób podczas utleniania każdego fragmentu dwuwęglowego do CO2 i H2O, w cyklu Kresa powstaje 12 wysokoenergetycznych wiązań fosforanowych.
Cykl kwasu cytrynowego działa wyłącznie w warunkach tlenowych, ponieważ wymaga stałego dopływu NAD+ i FAD.
Przenośniki elektronów są regenerowane, gdy NADH i FADH2 przekazują. elektrony na cząsteczki tlenu za pośrednictwem łańcucha oddechowego, przy jednoczesnej produkcji ATP.
W związku z tym szybkość przemian cyklu kwasu cytrynowego zależy od zapotrzebowania komórki na ATP
Ważnym elementem kontroli cyklu jest regulacja działania trzech enzymów.
Duży ładunek energetyczny zmniejsza aktywność syntetazy cytrynianowej oraz dehydrogenezy izocytrynianowej i alfa-ketoglutaranowej
Innym ważnym punktem regulacyjnym jest nieodwracalna reakcja tworzenia acetylo-CoA z pirogronianu.
Aktywność kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej jest regulowana przez inhibicję produktem, przez nukleotydy na zasadzie sprzężenia zwrotnego oraz przez kowalencyjną modyfikację
Reakcje te dopełniają się wzajemnie, redukując szybkość produkcji acetylo-CoA w przypadku dużego ładunku energetycznego komórki
CYKL KWASU CYTRYNOWEGO
l Cykl kwasu cytrynowego, cykl kwasów trikarboksylowych jest ciągiem reakcji zachodzących w mitochondriach, w wyniku których reszty acetylowe CH3-CO- utleniają się do CO2 z uwolnieniem protonów, z których ostatecznie powstaje woda (również w mitochondriach - w łańcuchu utleniań tkankowych).
l Reszty acetylowe musza być w formie CH3-CO-SCoA, czyli acetylo-CoA (aktywnego octanu) tzn. estru koenzymu A.
Ogólny metabolizm acetylo-CoA
l Acetylo-CoA jest związkiem wspólnym dla głównych szlaków metabolicznych.
l Z tłuszczów podczas lipolizy powstają: glicerol i wyższe kwasy tłuszczowe, które podlegają beta-oksydacji, w wyniku której tworzy się duża ilość CH3-CO-SCoA.
l Węglowodany przekształcają się do glukozy, która we wszystkich komórkach organizmu podlega przemianie glikolitycznej.
l W warunkach tlenowych powstaje jako produkt glikolizy kw. pirogronowy, który następnie w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę pirogronową ulega oksydacyjnej dekarboksylacji.
l Podobnej przemianie podlega kw. pirogronowy pochodzący z przemian niektórych aminokwasów : Ala, Gly, Ser, Thr, Pro-OH, Cys, Cys-Cys.
l Część aminokwasów ulega od razu przemianie do acetylo-CoA; Trp, Leu, Hę, bądź do acetoacetylo-CoA (Tyr, Lys, Leu, Phe, Trp).
l Acetylo CoA sluży również jako źródło jednostek acetylowych w procesach anabolicznych warunkujących syntezę długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz ciał ketonowych (acetooctanu, beta-hydroksymaślanu i acetonu).
Znaczenie cyklu kwasu cytrynowego
l Cykl obejmuje połączenie cząsteczki acetylo-CoA z 4 węglowym dikarboksylowym kwasem szczawiooctowym (oksalooctowym) z utworzeniem 6-węglowego kwasu trikarboksylowego - cytrynianu.
l
l Następuje po tym ciąg reakcji, w czasie których odłączają się 2 cząsteczki CO2 i regeneruje się szczawiooctan (oksalo-octan).
l W wyniku działania swoistych dehydrogenaz podczas utleniania w cyklu acetylo-CoA powstają równoważniki redukcyjne w postaci protonów lub elektronów.
l Równoważniki te włączają się w łańcuch oddechowy, w którym w procesie oksydacyjnej fosforylacji są wytwarzane duże ilości fosforanów wysokoenergetycznych (ATP).
l Enzymy cyklu kwasu cytrynowego są zlokalizowane w matriksie mitochondrium i znajdują się albo w formie wolnej, albo są dołączone do wewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony mitochondrialnej.
l Ułatwia to przenoszenie protonów na odpowiednie enzymy łańcucha oddechowego, który jest umiejscowiony w wewnętrznej błonie mitochondrialnej.
l Duże znaczenie ma również amfiboliczna czyli dwoista natura kwasu cytrynowego, który jest także źródłem cząsteczek dla procesów anabolicznych, takich jak synteza kwasów tłuszczowych
l (cytrynian przenika przez błonę mitochondrialną i w cytoplazmie przy udziale HSCoA, ATP i liazy cytrynianowej ulega rozpadowi do szczawiooctanu i acetylo-CoA),
l aminokwasów (kw. alfa-ketoglutarowy po przyłączeniu grupy NH2 przechodzi w kwas glutaminowy,
l kwas szczawiooctowy przyjmując grupę NH2 przekształca się w kwas asparaginowy),
l czy syntezy glukozy (w procesie glukoneogenezy z kwasu szczawiooctowego).
Reakcje cyklu kwasu cytrynowego
Oksydacyjna dekarboksylacja kwasu alfa-ketoglutarowego
Oksydacyjna dekarboksylacja kwasu a-ketoglutarowego
l Zachodząca jeden raz fosforylacja substratowa odtwarza GTP z GDP i Pi. - syntetaza bursztynianowa
l Sumaryczne równanie cyklu Krebsa:
l CH3CO~SCoA + 2 H2O + 3 NAD++ FAD + GDP + Pi —> 2 CO2 + HS~CoA
l + 3 NADH + H+ + FADH2 + GTP
Podczas oksydacyjnej fosforyzacji synteza ATP jest sprzężona z przepływem elektronów od NADH do O2.
Czynnikiem sprzęgającym fosforylację z utlenianiem jest gradient protonowy formujący się w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej.
Przepływ elektronów przez trzy transłonowe kompleksy powoduje pompowanie protonów z matriks mitochondriów do przestrzeni ...
ludi.lg