06.04.2005 – Wykład 7
TEMAT: Cykl komórkowy.
Rys historyczny:
- 1873 – Majzel opisał podział jądra
- 1884 – Stasburger wprowadził pojęcia: profaza, metafaza, anafaza
- 1878 – Flemming wprowadza nazwę: mitoza
- 1888 – Waldeyer odnajduje chromosomy
- 1953 – wprowadzona została nazwa : cykl komórkowy
- 1971 – Yoshimo i Smith opisują MPF
- 2001 – Nagroda Nobla za badania nad kinazami i cyklinami
Na cykl komórkowy składają się następujące fazy:
Faza G1
- 6-12 h, jest to przerwa między początkiem syntezy DNA a końcem mitozy
- następuje synteza RNA, enzymów, białek, węglowodanów, tłuszczów charakterystycznych dla danej komórki
- przewaga reakcji anabolicznych oraz ogólne pobudzenie komórki: ruchliwość, endocytoza, wrażliwość na bodźce zewnętrzne
- synteza cyklin: A, C, D, E
- w tej fazie można zatrzymać cykl komórkowy poprzez środki farmakologiczne hamujące biosyntezę endogennych zasad purynowych i pirymidynowych
Faza S
- 6-8 h, to faza syntezy DNA (2n wzrasta do 4n)
- chromatyna staję się zbitą masą
- następuje tutaj synteza histonów i innych białek
Faza G2
- między zakończeniem syntezy DNA a rozpoczęciem mitozy, zazwyczaj 3-4 h
- synteza białek wrzeciona podziałowego – tubulin oraz cykliny B
- także nadprodukcja składników do odtwarzania błony komórkowej
- na jej końcu następuje kondensacja chromosomów
Faza G0
- to stan spoczynkowy komórki, komórki funkcjonują ale nie dzielą się
- komórki mogą w nią wejść z fazy G1 lub G2, po czym mogą z niej wyjść i zakończyć podział
- decyzja o wejściu w tą fazę jest zazwyczaj nieodwracalną w warunkach fizjologicznych
Faza M
- trwa około 1h, może to być mitoza bądź mejoza
- obejmuje kariokinezę i cytokinezę
W czasie trwania cyklu komórkowego występują dwa punkty restrykcyjne: przed S i przed M.
Regulacja cyklu:
- następuje przez białka i kompleksy białkowe
- geny cyklu, których produkty białkowe pobudzają cykl to protoonkogeny, a te których produkty białkowe hamują cykl nazywamy genami supresorowymi
- produkty białkowe protoonkogenów to kinazy zależne od cyklin (cdk) lub fosfatazy lub cykliny
- regulacja cyklu odbywa się przez kaskadowe reakcje fosforylacji i defosforylacji białek
Punkt kontrolny G1/S
- gen kodujący białko p53 chroni komórkę przed przemianą w komórkę rakową
- uszkodzenia DNA prowadzi do pobudzenia kilku kinaz, które potrafią przyłączyć grupy fosforanowe do p53, które jako czynnik transkrypcyjnyy uruchamia odczytywanie innych genów regulujących np. p21
- białko p21 odpowiada za zatrzymanie cyklu komórkowego na granicy faz G1/S
Punkt kontrolny replikacji DNA
- w czasie fazy S
- po rozpoznaniu mutacji w DNA i następuje zatrzymanie cyklu
Punkt kontrolny G2/M
- istotny jest tutaj heterodimer MPF indukujący mitozę: cdk 1 – cyklina B
- defosforylacja pre-MPF w aktywny MPF powoduja zatrzymanie cyklu komórkowego
Punkty kontrolne w mitozie
- profaza/metafaza, anafaza/telofaza, wrzeciono kariokinetycznego, metafaza/anafaza
Cykliny:
- mitotyczne :A i B
- cykliny G1: aktywne w fazie G1 i G1/S, są to cykliny C,D,E, przy końcu c-terminalnym zawierają rejon PEST rozpoznawany prez enzymy odpowiedzialne za ubikwitynizację
- stanowią druga jednostkę heterodimeru MPF
Kinazy
- cdk – zależne od cyklin, przenoszą grupy fosforanowe na różne białka
- to podstawowy składnik MPF
- cdk 1 – cyklina A,B – S, G2/M
- cdk 2 – cyklina A,E,D3,D1 – S, G1/S. G1
- cdk 3 – cyklina ? – G1 (?)
- cdk 4 – cyklina D1 - G1
- cdk 5 – cykliny D - G1
- cdk 6 – cyklina D1 - G1
- cdk 7 – cykliny H - ?
Inhibitory cyklu komórkowego : INK4 – p15, p16, p18, p19
CIP/KIP – p21, p27, p57, KIP1, KIP2
Cykl komórkowy i apoptoza są ściśle związane z rakiem. Nadmierna proliferacja prowadzi do nowotworów. Apoptoza eliminuje komórki rakowe
3
que-hiciste