miastenia pdf.PDF

ISSN 1734–5251

www.neuroedu.pl

OFICJALNE PORTALE INTERNETOWE PTN

www.ptneuro.pl

Miastenia i zespół Lamberta-Eatona;

immunopatologia,

algorytmy diagnostyczne

oraz skuteczność leczenia

Barbara Emeryk-Szajewska

Klinika Neurologiczna Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

STRESZCZENIE

Na podstawie danych z piśmiennictwa i doświadczenia własnego

autorki w pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy dotyczący

immunopatogenezy, diagnostyki i leczenia miastenii i zespołu Lam-

berta-Eatona (LEMS, Lambert-Eaton myasthenic syndrome ). Prze-

ciwciała przeciw receptorom acetylocholiny (AChR-abs, antiace-

tylcholine receptor antibodies ) są obecne u około 85% chorych

na miastenię. Częstość ich występowania i miano są niższe w mias-

tenii ocznej, natomiast nie korelują wyraźnie z ciężkością obja-

wów w miastenii uogólnionej. Przeciwciała przeciw receptorom

ACh występują w 100% grasiczaków z miastenią. Pozostałe 15%

to miastenia seronegatywna, w której w pewnym odsetku przy-

padków obecne są przeciwciała przeciw mięśniowej swoistej ki-

nazie tyrozyny (MuSK, muscle-specific kinase ). Postać ta jest na-

zywana miastenią MuSK-pozytywną. Charakteryzuje się pewnymi

odrębnościami klinicznymi i gorzej poddaje się leczeniu. Trzecia

grupa to miastenia „podwójnie seronegatywna”, zarówno bez

AChR-abs, jak i bez przeciwciał anty-MuSK. Klinicznie nie różni

się od miastenii seropozytywnej; być może w tej grupie obecne są

AChR-abs, ale w bardzo niskim mianie i o małym powinowactwie

do receptorów, dlatego nie udaje się ich wykryć. Ważne są też

przeciwciała przeciw białkom mięśniowym: przeciw titinie, riano-

dynie i rapsynie. W LEMS defekt dotyczy presynaptycznej części

synapsy, za co są odpowiedzialne przeciwciała przeciw kanałom

wapniowym. W ostatnim okresie dokonał się ogromny postęp w le-

czeniu miastenii. Obok leków cholinergicznych, kortykosteroidów, cy-

klofosfamidu i tymektomii stosuje się azatioprynę i cyklosporyny

oraz leki immunosupresyjne nowej generacji, takie jak mofetil, ta-

krolimus i rytuksymab. W przełomach i stanach ciężkich ważne

są plazmaferezy i immunoglobuliny. Wciąż jest niewiele badań

randomizowanych, prowadzonych według zasad evidence-based

medicine (EBM), oceniających wyniki leczenia miastenii.

Polski Przegląd Neurologiczny 2009; 5 (4):184–193

Słowa kluczowe: miastenia, immunopatogeneza miastenii,

LEMS, leczenie miastenii

Aktualny stan wiedzy

o immunopatologii miastenii i zespołu LEMS

Hipoteza dotycząca zaliczenia miastenii do krę-

gu chorób autoimmunologicznych powstała

w 1960 roku, gdy John A. Simpson [1] uznał za jej

przyczynę bezpośrednie działanie czynników au-

toimmunologicznych na złącze nerwowo-mięś-

niowe (n-m). Kilkanaście lat później Patrick i Lind-

strom [2] wykazali, że tym czynnikiem autoimmu-

nologicznym są przeciwciała skierowane przeciw-

ko receptorom acetylocholiny (AChR-abs, antiace-

tylcholine receptor antibodies ) zlokalizowanym

w błonie postsynaptycznej złącza n-m. Potwierdzili

to Almon i wsp. [3], znajdując te przeciwciała

w surowicy większości chorych na miastenię. Wy-

kazano, że AChR-abs są obecne u około 85% cho-

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Barbara Emeryk-Szajewska

Mickiewicza 18 m. 26, 01–517 Warszawa

tel./faks: 22 839 06 77

e-mail: szajewski839@gmail.com

Polski Przegląd Neurologiczny 2009, tom 5, 4, 184–193

Wydawca: „Via Medica sp. z o.o.” sp.k.

184

www.ppn.viamedica.pl

Barbara Emeryk-Szajewska, Miastenia i zespół Lamberta-Eatona

rych, przy czym cechują się wysoką swoistością dla

tej choroby, z czego wynika ich znaczne, niekiedy

decydujące, znaczenie diagnostyczne [4].

Drachman [5] podaje pięć kryteriów pozwalaja-

cych na rozpoznanie choroby autoimmunologicz-

nej w odniesieniu do miastenii: obecność przeciw-

ciał przeciw AChR, wiązanie się tych przeciwciał

z antygenem, czyli AChR, co wykazano w bada-

niach immunochemicznych w mikroskopie elek-

tronowym, możliwość uzyskania doświadczalne-

go modelu miastenii u zwierzęcia po podaniu prze-

ciwciał lub immunizacji antygenem, obniżanie się

miana przeciwciał w miarę poprawy klinicznej (ten

ostatni warunek nie zawsze jest spełniony — nie-

kiedy miano przeciwciał nie obniża się mimo po-

prawy stanu chorego) [5]. Miastenia spełnia te kry-

teria. Są to przesłanki głównie doświadczalne,

oprócz których istnieją również przesłanki klinicz-

ne przemawiające za immunologiczną patogenezą

miastenii. Przedstawiono je w tabeli 1. Najważniej-

sze z nich to przebieg z remisjami i zaostrzeniami,

obserwowany często w różnych chorobach neuro-

immunologicznych, następnie zazwyczaj młody

wiek zachorowania i przewaga chorujących kobiet.

Należy jednak pamiętać, że nierzadko zdarza się

tak zwana miastenia późna, rozpoczynająca się po

50. roku życia, która występuje z równą częstością

u kobiet i mężczyzn. Obecnie, w związku ze sta-

rzeniem się całej populacji, a także lepszą diagno-

styką, jest ona rozpoznawana coraz częściej. Rów-

nież współistnienie miastenii z innymi schorze-

niami immunologicznymi, szacowane na około

20%, a także często występujące choroby immu-

nologiczne w rodzinach pacjentów z miastenią

sugerują immunologiczne podłoże tej choroby.

Spośród schorzeń immunologicznych z miastenią

najczęściej współistnieją: choroba Gravesa-Basedowa,

toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie sta-

wów, pęcherzyca, łuszczyca, cukrzyca, także niektóre

zespoły hematologiczne, a spośród chorób neuro-

logicznych — stwardnienie rozsiane i zapalenie

wielomięśniowe [6–9]. Następnym argumentem

jest występowanie miastenii noworodków, zdarza-

jącej się u dzieci urodzonych przez matki z mia-

stenią. Szacuje się, że około 10% matek chorych

na miastenię rodzi dzieci z miastenią noworodków.

Powstaje ona w wyniku przekazania płodowi po-

przez łożysko przeciwciał krążących we krwi mat-

ki. Po kilku tygodniach objawy ustępują, a dziec-

ko dochodzi do zdrowia w wyniku naturalnej de-

gradacji przeciwciał otrzymanych od matki. Na fakt

ten dawno już zwrócił uwagę Simpson [1] w swo-

jej klasycznej pracy z 1960 roku, w której zapropo-

Tabela 1. Doświadczalne i kliniczne przesłanki przema-

wiające za immunologicznym podłożem miastenii

Przesłanki doświadczalne

1) Uzyskanie modelu miastenii po podaniu przeciwciał

(surowicy lub frakcji IgG od chorych na miastenię)

2) Uzyskanie modelu miastenii po immunizacji

antygenem

3) Uzyskanie modelu miastenii po podaniu

a -bungarotoksyny lub kobrotoksyny

4) Wiązanie się przeciwciał z antygenem

(badania immunochemiczne w ME)

Przesłanki kliniczne

1) Obraz kliniczny

a) przewaga kobiet

b) młody wiek zachorowania

c) przebieg z remisjami i zaostrzeniami

d) przejściowa miastenia noworodków

e) współistnienie innych chorób immunologicznych

2) Badania dodatkowe

a) nieprawidłowości grasicy (guzy 15%,

przerost 70%)

b) obecność w surowicy chorych AChR-abs

i innych przeciwciał

c) nacieki limfocytarne w mięśniu i zmiany

w złączu n-m

3) Odpowiedź na leki immunosupresyjne

4) Obniżenie miana przeciwciał po skutecznym leczeniu

immunosupresyjnym (plazmaferezy, IvgG)

ME — mikroskop elektronowy; AChR-abs ( antiacetylcholine receptor antibo-

dies ) — przeciwciała przeciw receptorom acetylocholiny; n-m — nerwowo-

-mięśniowe; IvgG ( intravenous gamma globulin ) — gammaglobuliny dożylnie

nował immunopatogenezę miastenii. Wreszcie, za

immunologicznym podłożem miastenii przemawia

często stwierdzana patologia grasicy: u chorych

w 15–20% przypadków są obecne guzy grasicy,

a w 60–70% przypadków jej przerost z ogniskami

namnażania ( hyperplasia follicularis ) lub grasica

przetrwała [7]. Grasiczaki są nowotworami pocho-

dzącymi z grasiczych komórek nabłonkowych lub

tymocytów; charakteryzują się obecnością nieno-

wotworowych komórek T, czynnych immunolo-

gicznie. Obecne są w nich epitopy podobne do

komórek mięśniowych, mioidalnych, a także epito-

py o charakterze AChR i AChR-swoiste komórki T.

Również w grasiczakach zidentyfikowano epitopy

zawierające titinę i rianodynę, a więc związane

z antygenami przeciwciała skierowane przeciw tym

białkom mięśniowym [8]. Stwierdzono też, że

w hodowli limfocyty wyizolowane z grasicy cho-

rych wytwarzają AChR-abs [10]. Stwierdzono po-

www.ppn.viamedica.pl

185

Polski Przegląd Neurologiczny, 2009, tom 5, nr 4

nadto, że limfocyty T i B wyizolowane z grasicy

chorych są bardziej czynne w procesach immuno-

logicznych i oddziaływaniu na AChR niż limfocy-

ty T i B pochodzące z ich krwi obwodowej [11].

Wyrazem immunologicznego pochodzenia miaste-

nii jest obecność licznych przeciwciał w surowicy

pacjentów z tą chorobą. Są to przeciwciała prze-

ciwjądrowe, przeciw mięśniom prążkowanym,

przeciwtarczycowe, przeciwgrasicze i inne. Naj-

ważniejsze z nich, zarówno dla patomechanizmu

powstawania zaburzeń transmisji n-m, jak i dla

diagnostyki miastenii, są AChR-abs. Dla prawidło-

wej transmisji n-m konieczne jest, aby acetylocho-

lina, po uwolnieniu z części presynaptycznej złą-

cza n-m do szczeliny synaptycznej, połączyła się

z receptorami zlokalizowanymi w błonie postsy-

naptycznej. Receptory (glikoproteiny) to struktu-

ry o dość skomplikowanej budowie, składające się

z pięciu podjednostek ułożonych w formie rozety,

z których najważniejszą dla procesu transmisji jest

podjednostka a. Błona postsynaptyczna jest pofał-

dowana i 10-krotnie dłuższa od błony presynap-

tycznej, dzięki czemu mieści się na niej bardzo

wiele receptorów. Przeciwciała przeciw recepto-

rom ACh należą do struktur poliklonalnych, głów-

nie klas IgG, IgG1 i IgG3 [8]. Mechanizm powsta-

wania AChR-abs nie jest jasny. Prawdopodobnie

ich produkcja wiąże się z czynnością limfocytów

T i B, zwłaszcza pobudzonych limfocytów T. Licz-

ba limfocytów T z receptorami dla interleukiny 2

(IL-2, interleukin-2 ) jest w miastenii zwiększona,

natomiast liczba limfocytów B nie ulega zmianie.

Krążące przeciwciała działają na receptory w kil-

ku mechanizmach:

• uszkadzają trwale receptory w błonie postsy-

naptycznej;

• przyspieszają naturalny proces degradacji re-

ceptorów, co powoduje zaburzenie równowa-

gi między ich stałym tworzeniem się a rozpa-

dem;

• blokują czynnościowo miejsca receptorowe

wiązań podjednostek a, uniemożliwiając wią-

zanie się w tych miejscach transmitera [5, 8].

W miastenii stwierdzono, prawdopodobnie w wy-

niku działania przeciwciał, zmiany morfologicz-

ne synapsy — błona postsynaptyczna traci swoje

pofałdowanie, a szczelina synaptyczna ulega po-

szerzeniu [12]. W biopsji mięśni szkieletowych

u chorych na miastenię uogólnioną, u których mia-

no AChR-abs jest zwiększone, stwierdzono znacz-

ne zmniejszenie gęstości receptorów w złączu n-m

— jest ich zaledwie około 1/3 liczby receptorów

znajdowanych w badaniu histopatologicznym

w zdrowym mięśniu. Uważa się, że zmniejszenie

ich liczby jest zgodne z nasileniem objawów kli-

nicznych. Jednak w miastenii ocznej, pozornie

ograniczonej tylko do mięśni gałkoruchowych,

również wykazano znaczące zmniejszenie liczby

receptorów w błonie postsynaptycznej złączy n-m

w mięśniach szkieletowych, co nie jest jasne [12].

Jest wiele prac poświęconych współzależności mię-

dzy częstością występowania i mianem AChR-abs

a stanem klinicznym chorych. W jednej z najwcze-

śniejszych prac na ten temat Lindstrom i wsp. [13]

w 1976 roku stwierdzili obecność AChR-abs u 87%

chorych na miastenię spośród 71 badanych, nato-

miast w dużej grupie kontrolnej, liczącej 175 osób,

nie stwierdzono ich obecności w ani jednym przy-

padku. Autorzy stwierdzili ponadto, że obecność

i miano AChR-abs nie koreluje z wiekiem, płcią,

czasem trwania choroby ani z leczeniem steroida-

mi. Zaobserwowali natomiast, że w miastenii ocz-

nej AChR-abs obecne były rzadziej, bo w 71%

przypadków, a ich miano było niższe. Odwrotnie

w grupie chorych na miastenię z grasiczakami mia-

no przeciwciał było wyższe niż u osób z uogólnioną

miastenią bez grasiczaka. Obecność przeciwciał ani

ich miano nie różniły się znamiennie w pozosta-

łych grupach klinicznych. Autorzy podkreślają

swoistość tego badania, ważną dla diagnostyki mia-

stenii, ale piszą, że miano AChR-abs nie koreluje

z nasileniem objawów klinicznych [13]. Wnioski

z innych prac są podobne. Obecność AChR-abs

stwierdza się u około 85% chorych; w miastenii

ocznej odsetek ten jest niższy, wynosząc w róż-

nych pracach 51–80%, w miastenii uogólnionej —

78–100%, może nieco częściej w postaci ciężkiej

(III grupa wg podziału Ossermana) [14]. W remi-

sjach ocenia się go na 50–88%. Zatem uważa się,

że nie ma wyraźnej korelacji między obecnością

i mianem AChR-abs a stanem klinicznym chorego

[13, 15–20]. Zdarza się, że chory z grupy IIA,

z łagodnymi objawami, ma wysokie miano, a chory

ze znacznie bardziej nasilonymi objawami ma mia-

no nieznacznie zwiększone, bywa jednak i odwrot-

nie. Podobnie poprawa i pogorszenie stanu chore-

go czasem korelują ze zmianami miana AChR-abs,

ale nie jest to regułą. Miano AChR-abs obniża się

po plazmaferezach i dożylnym podaniu gamma-

globulin (IvgG, intravenous gamma globulin ).

W naszym dość bogatym materiale, liczącym 481

chorych, stwierdziliśmy podwyższone miano

AChR-abs w 70,9% przypadków [21]. W tabeli 2

przedstawiono wyniki dotyczące częstości wystę-

powania i miana AChR-abs w poszczególnych gru-

pach klinicznych. Jak widać, w miastenii ocznej

186

www.ppn.viamedica.pl

Barbara Emeryk-Szajewska, Miastenia i zespół Lamberta-Eatona

Tabela 2. Postacie kliniczne* a obecność i miano przeciwciał przeciw receptorom acetycholiny (AChR-abs, antiacetyl-

choline receptor antibodies ) (materiał Kliniki Neurologicznej WUM — 481 chorych; AChR-abs obecne u 70,9%)

Obecność (%) i miano AChR-abs

Postać

(–)

(±)

(+)

(++)

(+++)

(++++)

Ogółem

kliniczna

dodatnie

53,6

4,8

17,6

4,8

7,2

12,0

46,4%

IIA

24,9

2,5

17,4

14,4

13,9

26,9

75,1%

IIB

14,6

0,0

14,6

10,4

15,6

44,8

85,4%

III

7,7

0,0

7,7

11,5

34,6

38,5

92,3%

V — remisja

25,8

5,6

24,7

16,9

12,4

14,6

74,2%

*Postacie kliniczne wg klasyfikacji Ossermana [14]; miano AChR-abs (nmol/l): (–) < 0,25; (±) 0,25–0,40; (+) 0,41–5,0; (++) 5,1–10,0;

(+++) 10,1–15,0; (++++) > 15,0; norma < 0,25 nmol/l

(grupa I) wyniki były dodatnie tylko w 46,4% przy-

padków, w grupie IIA, łagodnej uogólnionej —

w 75,1%, w grupie IIB, cięższej — w 85,4%, a w naj-

cięższej grupie III — w 92,3%, tak więc częstość

dodatnich wyników w naszym materiale była nie-

co wyższa w postaciach cięższych uogólnionych.

Również miano AChR-abs częściej było wyższe

w postaciach bardziej nasilonych klinicznie [21].

Podobnie jak w pracach innych autorów [13, 15–17,

20], stwierdziliśmy obecność przeciwciał w peł-

nych klinicznych remisjach, niekiedy trwających

wiele lat, aż w 74,2% przypadków. Świadczy to

o tym, że w większości remisji klinicznych nie wy-

gasa proces immunologiczny, o czym trzeba pa-

miętać w prowadzeniu tych chorych. W liczącej

31 osób grupie z grasiczakiem przeciwciała były

obecne u wszystkich chorych. Miano przeciwciał

w tej grupie było znamiennie wyższe niż w mia-

stenii bez grasiczaków [21]. Jest to zgodne z wyni-

kami pracy Vincent i wsp. [9]. Dlatego, jeśli w su-

rowicy chorego nie stwierdza się AChR-abs, obec-

ność grasiczaka jest mało prawdopodobna. Prze-

ciwciała występują również niekiedy w grasicza-

kach bez miastenii. Przeciwciała przeciw re-

ceptorom ACh są swoiste dla miastenii prawie

w 100% przypadków. W najnowszym doniesieniu

z 2009 roku oceniono częstość wyników fałszywie

pozytywnych zaledwie na 0,4%; zdarzają się one

w zespołach paranowotworowych i encefalomielo-

radikuloneuropatiach [22].

W około 15–20% przypadków miastenii nie znaj-

duje się AChR-abs — jest to tak zwana miastenia

seronegatywna [9, 23]. Jej podłoże jest również im-

munologiczne, za czym przemawia fakt, że poda-

nie myszom surowicy lub frakcji immunoglobu-

lin od chorego z miastenią seronegatywną wywo-

łuje u zwierząt kliniczne i elektrofizjologiczne obja-

wy miastenii. Poza tym stan tych chorych popra-

wia się po plazmaferezach. Powstała hipoteza, że

istnieje jakieś przeciwciało blokujące miejsce wią-

zania w błonie postsynaptycznej inne niż AChR.

Wkrótce znaleziono przeciwciało anty-MuSK, wią-

żące się z kinazą tyrozyny swoistą dla mięśni

(MuSK, muscle-specific kinase ). Występuje ono

u części chorych z miastenią seronegatywną, przy

czym z różną częstością w różnych krajach — od

0% (Norwegia) do 41% (Wielka Brytania). Praw-

dopodobnie decydują o tym czynniki geograficz-

ne, środowiskowe, a być może — również gene-

tyczne [23]. Wydaje się, że rzadziej stwierdza się

ich obecność na północy. W Polsce w naszym ma-

teriale stwierdziliśmy obecność przeciwciał anty-

MuSK w miastenii seronegatywnej w 8,7% bada-

nych przypadków [24]. Mechanizm immunopato-

genetyczny w miastenii MuSK-pozytywnej nie jest

jasny. W okresie rozwojowym agrina uwalniana

z zakończeń ruchowych nerwu współdziała z MuSK,

powodując autofosforylację, co z kolei prowadzi

do fosforylacji białka cytoszkieletowego — rapsy-

ny, dzięki czemu następuje gromadzenie AChRs

i receptorów erbB na powierzchni błony postsynap-

tycznej. U myszy brak MuSK lub rapsyny w okre-

sie rozwoju nie pozwala na tworzenie i gromadze-

nie AChRs w złączu n-m i zwierzęta giną kilka go-

dzin po urodzeniu. Zatem MuSK jest niezbędny

do prawidłowego rozwoju złącza n-m, natomiast

jego rola w okresie dojrzałym jest mniej jasna [9].

Okazało się, że przeciwnie do miastenii z AChR-

-abs w miastenii MuSK-pozytywnej liczba AChRs

jest prawidłowa [23]. Istnieją badania doświadczal-

ne, w których w mięśniu dorosłego szczura uzy-

skiwano zahamowanie syntezy MuSK, co po 6 ty-

www.ppn.viamedica.pl

187

Polski Przegląd Neurologiczny, 2009, tom 5, nr 4

godniach skutkowało rozpadem złącza n-m [25].

Zatem zablokowanie receptorów MuSK przez prze-

ciwciała anty-MuSK prowadzi do ich zmian funk-

cjonalnych i być może strukturalnych. Przeciwcia-

ła anty-MuSK nie występują u osób zdrowych.

W miastenii z podwyższonym mianem AChR-abs nie

stwierdza się ich nigdy lub stwierdza się je bardzo

rzadko; nie występują też w grasiczakach [23]. Po-

czątkowo wydawało się, że miastenia MuSK-po-

zytywna występuje najczęściej u młodych kobiet,

potem okazało się, że spotyka się ją również u osób

w starszym wieku i u mężczyzn. Charakteryzuje

się ona pewnymi odrębnościami klinicznymi —

częstym występowaniem objawów ocznych,

a zwłaszcza opuszkowych, zajęciem mięśni przykrę-

gosłupowych, mięśni karku z opadaniem głowy,

niekiedy zanikiem mięśni języka i mięśni mimicz-

nych twarzy oraz często pojawianiem się objawów

oddechowych, co stwarza niekiedy trudności róż-

nicowe, na przykład ze stwardnieniem bocznym

zanikowym (SLA, sclerosis lateralis amyotrophica ).

Przebieg choroby jest bardziej stabilny, bez wyraź-

nych fluktuacji objawów. Odpowiedź na edrofo-

nium (Tensilon) i inne leki cholinergiczne jest

zwykle słabsza niż w miastenii z AChR-abs. Rów-

nież gorsza jest odpowiedź na klasyczną terapię

immunosupresyjną [9, 23, 26, 27]. W tej grupie

chorych nie obserwuje się zwykle poprawy po ty-

mektomii, co wiąże się z faktem, że w miastenii

MuSK-pozytywnej obraz histopatologiczny grasi-

cy jest prawidłowy [23, 28].

Oprócz dwóch wymienionych grup miastenii —

seropozytywnej (z podwyższonym mianem AChR-

-abs) i MuSK-pozytywnej (z przeciwciałami anty-

-MuSK, ale bez AChR-abs), istnieje trzecia, nielicz-

na zresztą, grupa „podwójnie seronegatywna”, za-

równo bez AChR-abs, jak i bez przeciwciał anty-

-MuSK. Ta ostatnia grupa jest zbliżona obrazem

klinicznym, przebiegiem choroby i oddziaływa-

niem na leki do miastenii seropozytywnej, a na-

wet łatwiej poddaje się leczeniu [23, 29]. W tej

postaci zmiany w grasicy obecne są często (u 50%

chorych) i są podobne do stwierdzanych w miaste-

nii seropozytywnej [23]. Najprawdopodobniej w po-

staci tej są obecne przeciwciała jak w miastenii sero-

pozytywnej, ale o bardzo niskim mianie i małym

powinowactwie do receptora, dlatego są niewykry-

walne dostępnymi obecnie metodami [23]. Trwają

ich poszukiwania. Przyjmuje się zatem obecnie, że

istnieją trzy warianty miastenii: seropozytywna,

MuSK-pozytywna i „podwójnie seronegatywna”.

W niektórych ośrodkach, na przykład w Norwe-

gii, przywiązuje się dużą wagę do przeciwciał skie-

rowanych przeciw białkom mięśniowym. Titina

jest dużym białkiem (3000 kDa) obecnym w mię-

śniach szkieletowych oraz sarkomerach mięśnia

sercowego. Rianodyna, występująca w dwóch po-

staciach, szkieletowej (RyR1) i sercowej (RyR2), jest

umiejscowiona w kanałach uwalniających wapń

i w siateczce sarkoplazmatycznej. Przeciwciała

przeciw titinie i rianodynie stwierdzane są często,

zwłaszcza w miastenii późnej, o ciężkim przebie-

gu oraz w guzach grasicy [8]. Stężenie tych prze-

ciwciał koreluje ze stanem klinicznym chorych;

mają one niekorzystne znaczenie prognostyczne

i mogą być pomocne w różnicowaniu guzów grasi-

cy z jej hiperplazją [30]. Ponadto w miastenii zi-

dentyfikowano przeciwciała przeciw rapsynie,

czyli białku odgrywającym ważną rolę w proce-

sie gromadzenia i organizacji receptorów acety-

locholiny.

Zespół Lamberta-Eatona ( LEMS , Lambert-Eaton

myasthenic syndrome ) najczęściej wiąże się z róż-

nymi nowotworami i jest zaliczany do zespołów

paranowotworowych. Należy jednak pamiętać, że

około 1/3 przypadków nie jest pochodzenia nowo-

tworowego i ma podłoże wyłącznie immunologicz-

ne. Defektem w LEMS jest utrudnienie uwalnia-

nia kwantów ACh z części presynaptycznej synapsy

do szczeliny synaptycznej, a więc patomechanizm

tych zaburzeń jest presynaptyczny, zupełnie różny od

występującego w miastenii. Pierwotna przyczyna to

zablokowanie przez tworzące się przeciwciała kana-

łów wapniowych, zlokalizowanych w części pre-

synaptycznej synapsy. Wyróżnia się cztery typy

kanałów wapniowych: T, L, N, P/Q, z których dla

transmisji n-m najważniejszy jest podtyp P/Q [7].

W LEMS powstają przeciwciała skierowane prze-

ciw tym kanałom wapniowym, których czynność

jest konieczna do uwalniania ACh. W wyniku tych

zmian występują zaburzenia transmisji n-m, a ob-

raz kliniczny przypomina miastenię. Występują

jednak pewne różnice kliniczne i elektrofizjolo-

giczne między tymi jednostkami chorobowymi.

Należy pamiętać, że w LEMS nie stwierdza się

obecności AChR-abs obecnych u 85% chorych na

miastenię.

Algorytmy diagnostyczne

Diagnostyka w miastenii i LEMS obejmuje:

1. Badania immunologiczne, które przedstawio-

no wcześniej.

2. Badania elektrofizjologiczne, w skład których

wchodzą: elektrostymulacyjna próba nużliwo-

ści oraz elektromiografia pojedynczego włók-

na mięśniowego (SFEMG, single fibre electro-

188

www.ppn.viamedica.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: