- Nadmierna krzepliwość krwi sprzyja powstawaniu zakrzepów i zatorów naczyniowych
- Ryzyko tych powikłań można zmniejszyć poprzez profilaktyczne i lecznicze stosowanie następujących grup leków
Grupy:
1. Leki przeciwkrzepliwe = antykoagulanty
2. Leki trombolityczne = fibrynolityczne
3. leki hamujące czynność płytek = przeciwpłytkowe = antyagregacyjne
Leki przeciwkrzepliwe
Wyróżniamy 2 grupy tych leków:
1. Leki działające bezpośrednio:
- Heparyna zwykła
- Heparyna o niskim ciężarze cząsteczkowym LMWH
2. Leki działające pośrednio:
- pochodne hydroksykumaryny
- pochodne idandionu
Heparyna
- H. jest mukopolisacharydem o masie cząsteczkowej 5-30tys mj (średnio 15tys) zawierającymi w cząstce glukozaminę i liczne reszty kwasu siarkowego
- odczyn kwaśny, silny ładunek elektroujemny
- zdolność tworzenia kompleksów z dodatnio naładowanymi białkami
- jest naturalnym czynnikiem przeciwzakrzepowym wytwarzanym w komórkach tucznych ssaków
- jako lek otrzymuje się ją z płuc oraz błony śluzowej jelit różnych ssaków.
Działanie na układ krzepnięcia:
Wielokierunkowe:
- hamuje przejście protrombiny w trąbinę
- unieczynnia trombinę i tromboplastyne
- za pośrednictwem koenzymu antytrombiny III hamuje wszystkie etapy procesu krzepnięcia krwi
- działa In vitro i in vivo
Ponadto heparyna wykazuje właściwości:
- przeciwzapalne
- przeciw uczuleniowe
- przeciw miażdżycowe (antylipemiczne)
Farmakokinetyka
- Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, ponieważ jest w nim rozkładana
- Po podaniu dożylnym szybko znika z krwi – jest wychwytywana w sposób odwracalny przez układ siateczkowo-śródbłonkowy
- T1/2 zależy od dawki
- Przeciwzakrzepowe działanie po podaniu dożylnym występuje natychmiast natychmiast utrzymuje się 2-4h
- metabolizowana w wątrobie
- Nie przechodzi przez barierę łożyskową do krwi płodu ani do mleka matki
Wskazania:
Zakrzepy żył głębokich
Zatory płuc, nerek, śledziony
Zawał serca
Operacje z krążeniem pozaustrojowym
W leczeniu początkowym, trwającym kilka dni, przed zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych
DIC
Zapobieganie zakrzepicy po porodzie
W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich i zatorów płuc po zabiegach chirurgicznych, zwłaszcza u chorych ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych, skuteczne jest podawanie małych dawek heparyny – 5000jm. Co 9-12 h głęboko podskórnie.
Dawkowanie dożylnie co 4-6 h w dawkach 5000-10000jm. Lub w ciągłym wlewie dożylnym
Dobowa dawka:30000-40000jm.
Po 48h zmniejsza się dawkę do 20000-25000jm.
Wcelu kontrolowania działania heparyny wykonuje się oznaczenia czasu częściowo aktywowanej tromboplastyny (APTT).
Działania niepożądane
Objawy skazy krwotocznej w postaci:
-krwiomoczu
-krwawień z przewodu pokarmowego
-krwawień z błon śluzowych
-krwawień odstawowych
Postępowanie przy przedawkowaniu
Odstawić lek. Podać siarczan protaminy w dawce: 1-1,5 mg na każde 100jm. Heparyny
Preparaty
Heparinum Amp. 25 000jm/5 ml
Amp. 5 000jm/0,2 ml
Amp. 25 000/1 ml
Heparin Calcium Amp. 25 000jm/1 ml
Calciparinc amp.-strzyk. 5 000jm/0,2ml
25 000jm/1ml
Heparin Natrium Amp. 5 000jm/0,2ml
Amp. 10 000jm/1ml
Amp. 25 000jm/5ml
Heparyna – Interakcje:
Leki nasilające działanie przeciwzakrzepowe heparyny:
-antykoagulanty
-NLPZ
-dekstran
-niektóre cefalosporyny
Leki osłabiające działanie heparyny:
-nitrogliceryna
-glikozydy naparstnicy
-tetracykliny
-nikotyna
-leki przeciwhistaminowe
Heparyny małocząsteczkowe LMWH
-to nowa klasa leków zakrzepowych
-znacznie mniejsze ryzyko powikłań, zwłaszcza w postaci krwawień
-skuteczne i bardziej bezpieczne w zapobieganiu i leczeniu zmian zakrzepowo-zatorowych
LMWH
-Są fragmentami heparyny otrzymywanymi przez jej depolimeryzację chemiczną lub enzymatyczną
-Ich masa cząsteczkowa wynosi 1000-10000(śr. 4000-5000)
Działanie LMWH
-podobnie jak heparyna - lecz w mniejszym stopniu – zwiększa aktywność antytrombiny III- inaktywują aktywną trombinę (czynnik IIa)
-głowne działanie: hamowanie aktywności czynnika Xa (następstwem czego jest hamowanie przekształcenia protrombiny w trombinę)
Farmakokinetyka LMWH
-większość wiążących się z heparyną białek krwi nie wiąże się z LMWI!!! (nie neutralizuje ich działania)
-dzięki temu dostępność biologiczna LMWH jest bardzo dobra a efekt przeciwzakrzepowy łatwy do przewidzenia
-T ½ dłuższy od heparyny: wynosi 2-7h
-Działanie utrzymuje się nawet do 18h
Wskazania LMWH
-profilaktyka powikłań zatorowo-zakrzepowych
-przed i po zabiegach chirurgicznych
-leczenie zakrzepicy żył głębokich
-leczenie zatorów płuc
-utrzymanie płynności krwi w czasie hemodializy
Dawkowanie LMWH:
- podskórnie
- co 12 lub 24 h (ze względu na dłuższy okres półtrwania i dłuższe działanie)
- PREPARATY:
ENOKSAPARYNA – Clexan (2x dziennie)
NADROPARYNA – Fraxiparine (2x dziennie)
Doustne antykoagulanty:
- pochodne kumaryny i fenyloindandionu
- hamują konkurencyjnie aktywność vit K. która warunkuje syntezę protrombiny w wątrobie oraz syntezę czynników krzepnięcia VII, IX, X.
Farmakokinetyka:
- dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (dlatego stosowane głównie doustnie!)
- w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (do 99%)
- indywidualne różnice eliminacji tych leków z organizmu (osobnicza zmienność aktywności enzymów wątrobowych)
- przenikają przez łożysko do krwi płodu i mleka matki
Acenokumarol:
WSKAZANIA:
- profilaktyka i leczenie
- tętniczych i żylnych powikłań zatorowo-zakrzepowych
- zatorowości płucnej
- po zawale płuca
- w przypadku migotania przedsionków i wad zastawki mitralnej u oso ze zwiększonym ryzykiem zatorowości
- w poliglobulii
- w profilaktyce zakrzepicy
- po zabiegach operacyjnych
- po wszczepieniu protez naczyniowych i sztucznych zastawek serca
- po wrodzonym niedoborze antytrombiny III (AT III)
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na acenokumarol lub pochodne kumaryny
- skaza krwotoczna, występowanie łatwo krwawiących zmian
- jawne krwawienie
- niedawne operacje neurochirurgiczne lub okulistyczne
- nadciśnienie tętnicze
- ostre zapalenie wsierdzia
- tętniak aorty
- owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, żylaki przełyku
- cukrzyca, retinopatia
- zaawansowana niewydolność wątroby i nerek
- zaawansowana gruźlica
- rozsiany proces nowotworowy
Leki trombolityczne:
- wykorzystywane tylko w terapii ostrych powikłań zatorowo-zakrzepowych
- udrażniają naczynie zamknięte zatorem lub zakrzepem
- powinny być stosowane jak najwcześniej po wytworzeniu się zatoru lub zakrzepu
Podział:
- I generacja: streptokinaza i urokinaza
- II generacja: tPA, prourokinaza, APSAC
tPA – tkankowy aktywator plazminogenu
APSAC – Lys-acylowany kompleks plazminogenu ze streptokinazą
Streptokinaza:
- jest białkiem – produktem metabolizmu paciorkowca beta-hemolizującego
- tworzy z plazminogenem kompleks aktywujący przejście plazminogenu w plazminę
Plazmina:
- jest właściwym enzymem fibrynolitycznym
- rozkłada nie tylko włóknik lecz także czynniki krzepnięcia: I, V, VII, VIII.
- Dlatego leczenia lekami przeciwzakrzepowymi nie podejmuje się równocześnie z lekami trombolitycznymi lecz po ich odstawieniu.
Urokinaza
-jest białkiem-enzymem proteolitycznym otrzymywanym z moczu ludzkiego, aktywującym bezpośrednio przejście pazminogenu w plazminę
Tkankowy aktywator plazminogenu – ALTEPLAZA
-otrzymywany genetycznie
-aktywuje pazminogen związany z fibryną: działa miejscowo a nie ogólnie!!! (ogranicza fibrymolizę tylko do zakrzepu)
-pozwala na uniknięcie działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojową aktywacją plazminogenu
-obecnie stosowany najczęściej
Leki przeciwpłytkowe
-Kwas acetylosalicylowy – aspiryna
-Indobufen – Ibustrin
-Dipirydamol – Curantyl
-Tiklopidyna – Ticlo
-Klopidogrel – Plavix
-Abciximab Reo-Pro
-Prostacyklina
Aspiryna
-Niedowracalnie hamuje cyklooksygenazę kwasu arachidonowego
-Powoduje zmniejszenie puli tromboksanu A2-(TXA2)- najsilniejszego endogennego czynnika proagregacyjnego
-najmniejsz adawka aspiryny hamująca syntezę trombosanu w płytkach, a tym samym ich agregację wynosi 80 mg
Fizlologiczna rola izoenzymów cyklooksygenazy
Na każda okazję:
-Chroni błonę śluzową żołądka
-Reguluje funkcje nerek, skurcz oskrzeli
-Odpowiada za aktywację płytek krwi(synteza trombosanu A2)
Na żądanie:
-Stan zapalny
-Ból
-Gorączka
-Dawki zwykle stosowane wahają się od 160-320 mg/dobę
-Wyższe dawki powodują również zablokowanie syntezy prostacykliny w sródbłonku naczyń, co nie jest korzystne
-Ryzyko krwawień z żoładka zmniejszają nowe preparaty aspiryny (coated), które wchłaniają się w XII-cy i w górnym odcinku jelita czczego.
Indobufen
-to odwracalny inhibitor cyklooksygenazy
-różni się od innych lekówprzeciwagregacyjnych również tym, że aktywuje mechanizmy chroniące przed zakrzepicą już po pierwszej dawce
-preparat(Ibustrin) podaje się doustnie w dawce 400mg/dobę (2x 1 tabl. A 200mg)
Prostacyklina
-aktywuje cyklozę adenylową co powoduje wzrost stężenia cyklicznego AMP
-w następstwie tego działania hamowane jest zlepianie się płytek wywołane trombosanem A2, ADP, serotoniną, kolagenem i trombiną
-działa ponadto fibrynolitycznie, przeciwmiażdzycowo, cytoprotekcyjnie oraz rozszerza naczynia krwionośne
Tiklopidyna
-pochodna pirydyny
-hamuje agregację płytek wywołana przez ADP oraz zapobiega łączeniu się fibrynogeny z receptorem glikoproteinowym IIb/IIIa płytek krwi
-nie blokuje syntezy trombosanu
-maksymalne działanie przeciwpłytkowe występuje po 3-6 dniach podawania leku
-zykle stosowana dawka wynosi 500mg/dobę(2 x 1 tabl. A 250mg)
-ze względu na działania niepożądane, konieczność wykonania morfologii po miesiącu leczniea
Klopidogrel Plavix
Działanie: pochodna tienopirydyny, inhibitor agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. W nieodwracalny sposób modyfikuje strukturę płytkowego receptora ADP(prawdopodobnie poprzez wytworzenie mostka disiarczkowego między reaktywną grupą tiulową czynnego metabolitu klopidogrelu a resztą cysternową receptora dla ADP), bezpośrednio i wybiórczo hamując wiązanie się ADP z receptorem i hamując wywoływaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa. Hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP
Abciksimab –Reo Pro
Działanie: kest fragmentem Fab chimerowego monoklinalnego przeciwciała 7E3. Łączy się z receptorami GPIIb/IIIa aktywnych płtek krwi, Abciksimab hamuje agregację płytek poprzez uniemożliwienie łączenia się fibrynogenu, czynnika von Hillebranda i innych cząsteczek adhezyjnych z receptorami GPIIb/IIIa
sylvia112