Leki przeciwzakrzepowe (2).doc

Szanowni Państwo !

Załączamy materiały pomocnicze do prowadzenia seminarium leki przeciwzakrzepowe i trombolityczne. Niniejsze informacje obejmują zakres materiału wykraczający poza tematykę zaprezentowaną w rozdziale 38 podręcznika Farmakologia W. Ko stowskiego 1998, 568-607.

Maciej Niewada, Krzysztof J. Filipiak

Leki przeciwzakrzepowe:

1.     heparyna potęguje działanie antytrombiny III

2.     antagoniści vit. K hamują biosyntezę czynników osoczowych II, VII, IX, X

3.       hirudyna inhibitor trombiny

4.       leki defibrynujące.

1.     Heparyna

Budowa heparyny:

·         należy do mukopolisacharydów kwaśnych tzw. glikozaminoglikanów. Preparaty handlowe są heterogenną mieszaniną różnej długości łańcuchów o średniej m.cz. 10-15 tys. W tych łańcuchach wyróżnia się pentasachary dowe sekwencje, które są centrum aktywnym działania heparyny (czyli łączą się z AT-III). Heparyna może być rozdzielana na frakcje zawierające łańcuchy o niskim i wysokim powinowactwie do AT-III.

·         Istnieją haparyny standardowe (niefrakcjonowane) o ciężarze j.w. oraz frakcjonowane o m.cz. < 6000 tzw. HAPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE (fraxiparyna, enoxaparyna), mające większe powinowactwo do AT-III.

·         ma ładunek ujemny wychwytywana przez śródbłonek i makrofagi zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziaływuje na płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się włóknika, umożliwiając endogennemu ukł adowi fibrynolitycznemu hydrolizę skrzepu;

Mechanizm działania:

·         działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego antytrombiny III (AT-III). AT-III tworzy nieodwracalny kompleks z trombiną, w wyniku czego obydwa te białka się unieczynniają. Heparyna przyśpiesza ten proces 1000 razy. Hep aryna przyśpiesza także inaktywację czynnika Xa przez AT-III i to aż 4000 razy (już w dawkach, które jeszcze nie wpływają na trombinę),. Kompleks hamuje nie tylko działanie trombiny oraz czynn ika Xa a także czynnika IXa, XIa, XIIa, VIIa, kalikreiny, plazminy, urokinazy.

Różnica między działaniem heparyn drobnocząsteczkowych i niefrakcjonowanych, polega na tym, że te pierwsze hamują przede wszystkim czynnik Xa, natomiast heparyny standardowe hamują Xa i IIa. Dzieje się tak dlatego, że reakcja hamowania trombiny przez kompleks heparyna-ATIII możliwa jest tylko wtedy, gdy łańcuch heparyny jest odpowiedniej długości (co najmniej 18-20 jednostek cukrowych).

Aktywność przeciwzakrzepowa heparyn o różnej wielkości cząsteczek:

Heparyna nie tylko hamuje działanie, ale nawet w mniejszych dawkach także syntezę protrombiny, dzięki temu jest wykorzystywana w profilaktyce zakrzepów.

U chorych leczonych długotrwale heparyną następuje stopniowe zmniejszenie stężenia AT-III i to paradoksalnie może zwiększać prawdopodobieństwo zakrzepicy.

Wskazania:

·         leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych

·         zawał serca

W niepowikłanym zawale serca podaje się fraksiparynę po zakończeniu wlewu z trombolityku: po streptokinazie 2x15.000 jm sc przez 1-2 dni i 2x7.500 jm sc przez następne 2-3 dni; po t-PA rekomenduje się le czenie standardową heparyną:

·         DIC

·         powikłania zakrzepowo zatorowe w chirurgii i ginekologii

W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 (0.3 ml) fraksiparyny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h.

·         przeszczepy

·         krążenie pozaustrojowe

·         przetaczanie krwi,

·         zespół mocznicowo-hemolityczny,

·         zakrzepica żył głębokich

·         dializy

·         mnogie urazy

·         stany nadkrzepliwości

Przeciwwskazania:

1.     Aktywne duże krwawienie

2.     Skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC)

3.     Trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT)

4.     Nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg)

5.     Guz mózgu

6.     Świeży krwotok śródczaszkowy

Środki ostrożności:

1.     Czynna choroba wrzodowa

2.     Bakteryjne zapalenie wsierdzia

3.     Choroby naczyniowe siatkówki

4.     Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

5.     Niedawno przebyta operacja:

o        Laparotomia < 3 tyg

o        Torakotomia < 4 tyg

o        Zabiegi neurochirurgiczne < 3 miesięcy

o        Zabiegi urologiczne < 6 tyg

o        Operacje okulistyczne < 3 tyg

o        Operacje tętnic < 1 tyg

o        Biopsja narządów < 4 dni

1.     Żylaki przełyku

2.     Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

3.     Czynna gruźlica płuc

4.     Nowotwory zlośliwe

5.     Świeży uraz

6.     Udar krwotoczny w okresie 1 miesiąca

7.     Wysiękowe zapalenie osierdzie.

Na XVII Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Amsterdam, 1995) przedstawiono po raz pierwszy wyniki wieloośrodkowego badania FRISC, które wykazało wysoką skuteczność heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) wstrzykiwanej podskórnie (dalteparyna - FRAGMIN) w leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej. W badaniu tym jednakże grupa kontrolna otrzymywała placebo, dlatego z ni ecierpliwością oczekiwano wyników prac porównujących skuteczność LMWH z heparyną standardową w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Zarówno badanie FRISC, jak i badanie ESSENCE potwierdziły, że LMWH podawana podskórnie w niestabilnej chorobie wieńcowej jest skuteczniejsza niż stosowane dotychczas powszechnie wlewy dożylne heparyny standardowej. Nadal jednak bez odpowiedzi pozostaje pytanie, jak długo należy kontynuować podawanie LMWH w niestabilnej dławicy piersiowej. W badaniu FRISC stosowano LMWH przez 6 tygodni. W obserwacji długoterminowej nie stwierdzono po 5 miesiącach różnic w częstości występowania nowych incydentów wieńco wych między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną LMWH (dalteparyna) przez 6 tygodni. Wysunięto przypuszczenie, że przedłużenie czasu leczenia mogłoby poprawić rokowanie chorych. Wyniki ba dania FRISC nie potwierdziły jednak tej hipotezy. Stosowanie LMWH ponad 6 dni nie dawało większych korzyści niż leczenie samą aspiryną. Należy również pamiętać, że przedłużenie czasu leczenia zwiększa zagrożenie wystąpieniem skutków niepożądanych, przede wszystkim małopłytkowości. W tym aspekcie wyniki ESSENCE są optymistyczne. Okazuje się, że nawet kilkudniowe leczenie LMWH może d ać korzyści utrzymujące się jeszcze po 30 dniach. Przy obecnym stanie wiedzy heparyny drobnocząsteczkowe wydają sie dobrą alternatywą dla heparyny standardowej, jednakże zanim ostatecznie opowiemy się za stosowaniem LMWH zamiast heparyny standardowej, konieczne są dalsze badania, które powinny rozwiać wszelkie wątpliwości (wyjaśnić choćby kwestię częstszego występowania powikłań krwotocznych obserwowanych w badaniu ESSENCE po LMWH).

·         na rynku dostępne są preparaty soli wapniowej (kalciparyna) i sodowej heparyny standardowej

·         heparyna jest aktywna jedynie po podaniu pozajelitowym (iv., sc., wziewnie, ale nie domięśniowo); podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki T0,5 (zmienny wzrasta ze wzrostem dawki 56-152 min) umożliwia utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na stałym poziomie; przy podaniu dużej dawki w bolusie iv następuje błyskawiczne sparaliżowanie układu krzepnięcia i wydłuża się znacznie T0,5. Klirens heparyny wzrasta podczas masywnych epizodów zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze zwiększoną produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4)

·         rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność; nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru w ciąży).

·         kontrola leczenia :

o        aPTT przedłużenie 1,5-2,5 razy w stosunku do normy (pierwsze oznaczenie w 4-6 h po rozpoczęciu wlewu)

o        Oznaczenie stężenia heparyny w osoczu

o        Oznaczenie czasu trombinowego (TT)