Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe
Proces zapalny
Zapalenie jest zespołem zjawisk patologicznych pojawiających się na skutek uszkodzenia tkanek, które może być spowodowane różnymi bodźcami: fizycznymi (urazy, mikrourazy), chemicznymi (substancje żrące), termicznymi, biologicznymi zewnętrznymi (bakterie- paciorkowce, gronkowce, wirusy, riketsje, ciała obce) lub wewnętrznymi (antygeny własne). Zjawiska te prowadzą do aktywacji lub zahamowania wielu układów enzymatycznych, wtórnych przekaźników i elementów układu immunologicznego. (Patrz ryc. 1.) których zadaniem jest eliminacja czynników szkodliwych i „naprawa uszkodzonej tkanki.
Z klinicznego punktu widzenia pierwszym objawem jest krótkotrwały skurcz naczyń mikrokrążenia a następnie ich rozkurcz (zaczerwienienie) i przesięk osocza. W następnym dochodzi do nacieku leukocytów i makrofagów. Zaczyna się proces fagocytozy uszkodzonej tkanki, czynników egzogennych i innych czynników wywołujących proces zapalny. Jeśli wszystko przebiega prawidłowo i zmiany są niewielkie, to proces zapalny się kończy. Jeśli uszkodzenie było znaczne lub doszło do jakich kolwiek nieprawidłowości leukocyty ulegają uszkodzeniu, a uwolnione enzymy proteolityczne rozkładają zdrową tkankę – zapalenie się rozszerza, czyli występuje stan podostry lub przewlekły.
Uszkodzona tkanka wyzwala procesy reparacyjne – wytwarzane są duże ilości włókien kolagenu i tkanki podstawowej - jeśli są trawione przez enzymy to tworzy się ziarniak. Jeśli proces wygasa tworzy się blizna.
W stawach błona maziowa znacznie przerasta i wpukla się do jamy stawu (łuszczki)(ryc. 2.b.) Zostaje uszkodzona chrząstka i nasady kości (ryc.2.c.). Pomiędzy łuszczkami tworzą się zrosty włókniste a później kostne. Zapalenie rozszerza się dalej - na tkankę łączną.
Przez cały czas trwania zapalenia występuje ból i ewentualnie gorączka.
Związki i substancje uczestniczące w procesie zapalnym nazywamy mediatorami odczynu zapalnego. (ryc.1.).
Do najważniejszych mediatorów odczynu zapalnego należą prostaglandyny.
Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cuklooksygenaz prostaglandynowych. Schemat syntezy i rolę poszczególnych prostaglandyn przedstawiono na ryc.3.
Reasumując prostaglandyny:
- obniżają próg bólowy
- indukują proces zapalny
- podwyższają temperaturę ciała
- zmniejszają lepkość krwi
- zwiększają wydzielanie śluzu błony śluzowej żołądka
- nasilają diurezę (zwiększają wytwarzanie i wydalanie moczu)
Jak wspomniano, prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cuklooksygenaz prostaglandynowych (COX).
Obecnie znamy dwa rodzaje COX:
COX-1 – cyklooksygenaza konstytutywna
COX-2 – cyklooksygenaza indukcyjna
NLPZ hamują aktywność COX ale z różną siłą i selektywnością większość NLPZ to leki nie wybiórcze, hamujące obie COX. Selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem COX-1 jest kwas acetylosalicylowy czyli aspirina, a inhibitorem COX-2 rofekoksyb i celekoksyb.
Mechanizm działania
Działanie lecznicze NLPZ
Przeciwzapalne - hamowanie aktywności COX-2 i w dużo mniejszym stopniu COX-1 w
miejscu procesu zapalnego co prowadzi do zahamowania produkcji
mediatorów odczynu zapalnego – przerywa kaskadę procesów
uczestniczących w zapaleniu
Zmniejszające lepkość krwi - hamowanie aktywności COX-1 w płytkach krwi
- ostre i przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
- zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zapalenie wielostawowe
- choroby zwyrodnieniowe stawów
- napady dny moczanowej
- stany zapalne tkanek miękkich
- stany zapalne ścięgien i wiązadeł stawowych, dyskopatia, zespół bolesnego barku, łokieć tenisisty
- stany bólowe tkanek miękkich
- pourazowe zespoły bólowe w tym bóle pooperacyjne
- bolesne miesiączkowanie
- migrenowe bóle głowy
- leczenie i profilaktyka choroby niedokrwiennej serca
- stany gorączkowe
Wskazania są konsekwencją mechanizmu działania. W procesie zapalnym wykorzystujemy działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, w zespołach bólowych działanie przeciwbólowe i w nieznacznym stopniu przeciwzapalne, w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca obniżenie lepkości krwi, w migrenowych bólach głowy działanie przeciwbólowe i obniżenie lepkości krwi.
Działania niepożądane i toksyczne:
(są konsekwencją mechanizmu działania związanego z hamowaniem syntezy prostaglandyn )
1. Uszkodzenia przewodu pokarmowego – hamowanie COX-1 w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka powoduje zmniejszenie wydzielania śluzu chroniącego żołądek przed kwaśnym sokiem żołądkowym i enzymami. Działanie miejscowo drażniące związane z charakterem chemicznym NLPZ (to kwasy).
Nadżerki, ból, krwawienia z żołądka i dolnych pięter (jelit!!!) przewodu pokarmowego, biegunki, lub zaparcia
3. Uszkodzenia wątroby – działanie nie związane z hamowaniem COX. Ma charakter uszkodzenia hepatocytu.
4. Zaburzenia czynności układu oddechowego – zahamowanie syntezy prostaglandyn sprzyja zwiększonej syntezie leukotrienów (przy udziale lipooksygenazy) co prowadzi do przesunięcia równowagi w stronę leukotrienów – czynników powodujących skurcz oskrzeli. W dużych dawkach (toksycznych) występuje bezpośrednie działanie hamujące ośrodek oddechowy
5. Zaburzenia krzepliwości – związane z nadmiernym hamowaniem COX-1w płytkach
krwi co powoduje zwiększone niebezpieczeństwo krwawień w tym wylewów np. u osób w podeszłym wieku, z wysokim nadciśnieniem itd.
6. Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego – bardzo rzadkie w tej grupie leków. Mechanizm nie do końca poznany prawdopodobnie związany z hamowaniem COX w nerce co zmniejsza diurezę i nasila aktywność układu renina-angiotensyna aldosteron i wtórnie może prowadzić do zaburzeń rytmu. Bardziej prawdopodobne inne mechanizmy.
7. Zaburzenia ośrodkowe: bóle i zawroty głowy – działanie niespecyficzne może występować po każdym z leków nie tylko NLPZ-ach. Prawdopodobnie związane ze zmiana przepływu naczyniowego i wpływem na syntezę prostaglandyn w OUN.
8. Szum w uszach – częste działanie niepożądane NLPZ szczególnie starszej generacji (niespecyficznych) mechanizm nie do końca poznany ( działanie drażniące ?)
9. Reakcje alergiczne – w tej grupie rzadkie występują po wszystkich lekach nie tylko NLPZ-ach
10. Nie stosować u kobiet w ciąży – zwłaszcza w pierwszym trymestrze i okresie okołoporodowym. W I trymestrze mogą działać teratogennie, w okresie okołoporodowym mogą hamować poród i zwiększać ryzyko krwawienia.
11. Raczej nie stosować u dzieci i matek karmiących – nie przebadano wpływu zahamowania syntezy prostaglandyn na rozwój niemowląt i małych dzieci, dlatego nie należy stosować NLPZ (dmuchamy na zimne), U matek karmiących nie, gdyż leki przenikają do mleka zmieniają jego smak i mogą działać na niemowlę.
12. U osób w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność
– u osób w podeszłym wieku zwiększa się niebezpieczeństwo wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych NLPZ a w szczególności uszkodzenia przewodu pokarmowego, nerek, wątroby oraz wystąpienia krwawień i wylewów.
Pochodne kwasu salicylowego
Kwas salicylowy
Kwas acetylosalicylowy (Polopiryna, Aspiryna itd.)
Salicylamid (Analgan)
Najstarsza grupa.
Aspiryna to najczęściej przepisywy lek z NLPZ-ów
Selektywny i nieodwracalny inhibitor (bloker) COX-1.
W najniższych dawkach 50-100 mg, działa na płytki krwi – zmniejsza lepkość krwi
W wyższych 300-500 mg – działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo powyżej tych dawek działanie przeciwbólowe nie zwiększa się - jest to tzw. Efekt półapowy
W dawkach powyżej 500 mg silne działanie przeciwzapalne
Dużo działań niepożądanych i toksycznych (patrz wyżej) ponieważ silnie blokuje
COX-1 i posiada silne działanie drażniące. Do najczęstszych i najgroźniejszych działań niepożądanych należą: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, uszkodzenie nerek, szum w uszach, astma aspirynowa
Obecnie stosowana w zapobieganiu i leczeniu choroby niedokrwiennej serca (dawki 50-100 mg), jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Rzadziej jako przeciwzapalny
Fenacetyna (Tabletki od bólu głowy) - dawno powinna być wycofana ponieważ
może powodować met-hemoglobinemię, uszkodzenie nerek,
uzależnienie i nowotwory
Paracetamol (Acenol, Coldrex, Apap itd.)
Obecnie bardzo popularny
Nie hamuje syntezy prostaglandyn na “obwodzie” tylko w OUN. Dlatego nie ma działania przeciwzapalnego.
Nie występują działania niepożądane związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn na „obwodzie” czyli można podawać u osób z chorobą wrzodową żołądka i astmą.
Uszkadza wątrobę – jest to silne i częste działanie TOKSYCZNE w szczególności przy przekroczeniu zalecanych dawek, a także u osób nadużywających etanolu lub z dysfunkcja wątroby.
Aminofenazon (piramidon) - silne działanie przeciwgorączkowe (wycofany z
lecznictwa)
Noraminofenazon (Pyralgina, Tabletki przeciw grypie i od bólu głowy) –
najsilniejsze w grupie NLPZ działanie przeciwbólowe
Fenylobutazon (Butapirazol) – silne działanie przeciwzapane
Silniej blokują COX-1 niż COX-2
W wielu krajach grupa ta została wycofana z lecznictwa gdyż powoduje uszkodzenie szpiku czasami prowadzące do śmierci.
Pyralgina posiada ponadto działanie rozkurczowe, co zaważyło na pozostawieniu jej w lekospisie. (diklofenak też ma takie działanie). Jako jeden z nielicznych NLPZ może być podawana domięśniowo i dożylnie (diklofenek też)
Kwas mefenamowy (Mefacid, Parkemed)
Silniej blokuje COX-1 niż COX-2
Bardzo rzadko stosowany. W wielu krajach wycofany z obrotu. Bardzo silny, poprawia ruchliwość stawów, ale jest bardzo toksyczny - nie należy przyjmować dłużej niż
1 tydzień.
Piroksykam
Grupa leków, które nie spełniły nadziei. Miały być bezpieczne i skuteczne. Skuteczność nie odbiega od średniej ale toksyczość większa.
Indometacyna (Metindol, Indocid)
Silniej blokuje COX-1 niż COX-2. Przez wielu uważana za względnie selektywnego inhibitora COX-1.
Jeden z najsilniejszych NLPZ o działaniu przeciwzapalnym. Dużo działań niepożądanych podobnych do tych wywoływanych przez aspirynę.
Obecnie rzadko stosowana
Diclofenak
Ma podobne powinowactwo do COX-1 jak i COX-2, ale silniej blokuje COX-2 niż
COX-1.
Jedno z silniejszych działań przeciwzapalnych i przeciwbólowych. !!
Posiada działanie rozkurczające mięśnie gładkie (jak pyralgina-patrz wyżej) !!
Hamuje syntezę leukotrienów – nie powiniem powodować astmy aspirynowej !!!
Działanie hepatotoksyczne jest silne. Opisano 4 przypadki śmierci w wyniku uszkodzenia wątroby – ale 2 wątpliwe (były przyjmowane inne leki). Pozostałe działania niepożądane, uboczne i toksyczne jak przy innych NLPZ.
Ibuprofen
Flurbiprofen
Ketoprofen (Profenid, Ketonal)
Naproksen (Anapran, Naproxen) – może przerywać napady dny
moczanowej
Silniej blokują COX-1 niż COX-2.
Skutecznością i bezpieczeństwem dorównują diklofenakowi, ale w mniejszym stopniu uszkadzają wątrobę. Nie hamują syntezy leukotrienów, nie posiadają działania rozkurczającego.
Mają dodatkowe, ośrodkowe mechanizmy działania przeciwbólowego, co powoduje, że efekt przeciwbólowy ujawnia się przy niższych, a więc bezpieczniejszych dawkach. I to było powodem zakwalifikowania ibuprofenu do leków OTC. Przy wyższych dawkach wymagających równoczesnego silnego efektu przeciwzapalnego leki te mogą być słabsze i gorzej tolerowane od innych NLPZ
sylvia112