Opioidowe leki przeciwbólowe
Endorfiny (endogenne morfiny), są agonistami receptorów układów znoszących doznania bólowe, takich jak receptory opioidowe, Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających impulsy bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku tego zmniejszają ilość przewodzonych nocyceptywnych potencjałów czynnościowych.
Do endorfin należą poli – i oligopeptydy:
- β - endorfina (31 reszt aminokwasowych)
- dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych)
- metionina, leucyno – enkefalina (5 reszt aminokwasowych)
Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej, nadnerczach z prekursorowych polipeptydów.
Opium – wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek nasiennych (makówek) maku lekarskiego (Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów, których proporcje znacznie się wahają.
Do głównych alkaloidów należą:
Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki opiumowej w celu stłumienia motoryki jelitowej w biegunkach.
Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i na obwodzie. Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego.
Receptory opioidowe
δ (delta) = OP1, DOR κ (kappa) = OP2, KOR μ (mi) = OP3, MOR
analgezje analgezje analgezje
dystrofia zwężęnie źrenicy depresja oddechowa
omamy sedacja zależność
Aktywacja receptorów opioidowych hamuje sprzężone z białkiem G cyklazy adenylowe. Powodują one presynaptycznie hamowanie uwalniania neuroprzekaźników poprzez zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia kanałów wapniowych i postsynaptycznie hiperpolaryzację neuronów, głównie w wyniku zwiększania możliwości otwarcia kanałów potasowych.
Związki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych stosowane w lecznictwie:
• Leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”,
• Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych,
• Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”,
• Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych
agonista – ligand, który po przyłączeniu do receptora generuje pobudzenie receptora (ligand o aktywności wewnętrznej).
antagonista – ligand pozbawiony aktywności wewnętrznej, konkuruje z agonistą o wiązanie z receptorem, wobec czego wyblokowuje fizjologiczne lub patofizjologiczne działanie agonisty.
Leki agonistyczne
Narkotyczne leki przeciwbólowe typu morfiny, obejmują fenantrenowe alkaloidy opium, ich półsyntetyczne analogi oraz syntetyczne pochodne morfinianu, piperdyny i heptanonu. Podstawowe właściwości wszystkich tych leków są identyczne, związkiem modelowym jest morfina. Dominuje działanie ośrodkowe, działają również na narządy obwodowe, zwłaszcza przewód pokarmowy.
Działanie ośrodkowe opioidów:
• Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów bólów niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są szczególnie silnie, słabiej bóle neuropatyczne.
• Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia, panicznego strachu) – najsilniejsze po podaniu dożylnym.
• Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.
• Działanie hamujące na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia się oraz spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).
• Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).
• Obniżanie temperatury i przemiany materii.
• Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie zahamowanie).
• Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA – ergicznego. Drgawki po dużych dawkach.
• Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego (tzw. szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu cholinolitycznym (Petidyna) rozszerzają źrenice
Działanie obwodowe
• Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:
- skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)
- zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności propulsyjnej i wystąpienie zaparć spastycznych)
- skurcz zwieracza bańki wątrobowo – trzustkowej (Oddiego) (znaczny wzrost ciśnienia w drogach żółciowych)
- skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania moczu)
• Uwalnianie histaminy:
- skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry, rozszerzenie naczyń obwodowych
• Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)
Morfina (wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm, wydalanie)
Ostre zatrucie morfiną !
• Duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną sinicą
• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę
• Obniżenie temperatury ciała
• Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
• Osłabienie lub zniesienie odruchów
• Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa źrenica)
Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:
- usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,
- opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia,
- udrożnienie dróg oddechowych,
- stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych dawkach, wystarczających do przywrócenia czynności oddechowej,
Przeżycie 1 – 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje dobrze
Nadużywanie opioidów zależność psychiczna i fizyczna
Przy kontrolowanym, prawidłowym stosowaniu niebezpieczeństwo wywołania zależności jest niewielkie.
Właściwy problem przy stosowaniu opioidów to nie powstawanie zależności w przypadku leczenia bólu, ale przy ich nadużywaniu jako środków odurzających.
Leczenie zależności
Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustne podawanie metadonu, lewometadylu, buprenorfiny ?)
- zapobieganie objawom odstawiennym po zaprzestaniu przyjmowania dotychczas nadużywanego pozajelitowo opioidu
- niedopuszczenie do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu morfiny lub heroiny
Nasilenie objawów odstawiennych udaje się złagodzić za pomocą klonidyny
Objawy niepożądane
Rzadkie objawy uboczne:
Przeciwwskazania, ostrzeżenia !
• dzieci i niemowlęta – nie w pełni sprawna bariera krew – mózg
• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, dychawica oskrzelowa)
• upośledzenie czynności wątroby
• przerost gruczołu krokowego – może powodować ostry bezmocz
• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy
• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice – duże ryzyko uzależnienia
• chorzy z urazami głowy
• jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność porodową i łatwo przenikają przez łożysko
Interakcje z opioidami
• anksjolityki i leki nasenne – nasilenie działania sedatywnego;
• cimetydyna – hamuje metabolizm opioidów;
• leki przeciwdepresyjne – pobudzenie lub depresja, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego;
• meksyletyna – opóźnione wchłanianie;
• metoklopramid – antagonizowanie efektów żołądkowo - jelitowych
Leki syntetyczne:
Pochodne morfinanu – leworfanol, właściwości podobne do morfiny, lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego, zwykle nie wywołuje uzależnień
Pochodne piperdyny:
• Petidyna [Dolargan, Dolantin, Pethidinium hydrochloricum] – działanie ośrodkowe podobne do morfiny, różnice w działaniu obwodowym
- słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie
- słabsze działanie zapierające
- nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu
- słabe działanie przeciwkaszlowe
- nie kurczy źrenic (wyjątek ciężkie przedawkowanie)
- tolerancja rozwija się wolniej
Nie zalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas działania oraz szybkie uzależnienie
• Difenoksylat (i jego sole) – silne działanie zapierające, stosowany jako lek przeciwbiegunkowy, wyłącznie doustnie, słaba rozpuszczalność
• Loperamid – silne działanie zapierające, wywołuje bolesne skurcze jelit, stosowany wyłącznie doustnie;
• Tylidyna – silne działanie przeciwbólowe zarówno przy podaniu doustnym, jak i pozajelitowym, wywołuje silną zależność fizyczną;
• Fentanyl - silnie i krótko działający (30-60 min.), dobra rozpuszczalność w tłuszczach, wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu. Stosowany w postaci plastrów (Durogesic TTS) w leczeniu bólu ostrego (zawał mięśnia sercowego, ból pooperacyjny), przewlekłego (ból nowotworowy), w anestezjologii, w premedykacji,
Nie jest lekiem z wyboru !:
przy bólach szybko nasilających się,
u chorych w stanie terminalnym,
w bólach neuropatycznych,
zaburzeniach wchłaniania skórnego,
u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)
Zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny,nie uwalnia histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność mięśniową, w tym mięśni międzyżebrowych;
Analogi: alfentanyl, sulfentanyl, lofentanyl (długotrwałe działanie do 20 godz
Jakie korzyści przynosi stosowanie Durogesicu
• 3 dni stałej kontroli bólu
• Wysoka skuteczność w bólu nowotworowym
• Mniejsza ilość objawów niepożądanych w porównaniu z morfiną (zaparcia, sedacja)
• Polepszenie jakości życia pacjentów
Przezskórna droga podania:
• Brak efektu pierwszego przejścia
• Brak wpływu na przewód pokarmowy
• Pacjenci i ich rodziny oceniają plaster jako wygodniejszy sposób podania leku
• Początek działania Durogesicu po 12 godzinach
• Eliminacja po 12 godzinach od odklejenia plastra
• Nie ciąć plastrów Durogesicu
• Zapewnić lek dla bólu przebijającego
III. Pochodne difenyloheptanonu:
q Metadon [Dolophine, L- Polamidon] – właściwości farmakokinetyczne identyczne z morfiną, silne działanie przeciwbólowe po podaniu doustnym, jak i pozajelitowym. Zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej (podawany wraz z małą dawką antagonisty – naloksonu nie dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia objawów abstynencji;
q Normetadon – stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy;
q Lewometadyl – stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej, abstynencja odstawienna rozwija się wolniej,długi czas działania (podawany raz na trzy dni);
q IV. Pochodne difenyloizopentanonu:
q Propoksyfen – działanie przeciwbólowe (tylko odmiana prawoskrętna – dekstropropoksyfen) słabsze od metadonu, właściwości przeciwkaszlowe (odmiana lewostronna – lewopropoksyfen), podawany wyłącznie doustnie, po podaniu pozajelitowym działa drażniąco. U osób w podeszłym wieku w związku z kumulacją metabolitu (norpropoksyfenu), wywołuje zaburzenia ośrodkowe tj. halucynacje, drgawki
Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych
• Stosowane jako leki przeciwbólowe związki te wykazują w większości efekt pułapowy. Mimo stosowania coraz większych dawek działanie pozostaje na poziomie niższym niż osiągamy przy podawaniu dużych dawek czystego agonisty. Zostały zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał lekozależności w ich przypadku będzie mniejszy niż u większości μ – agonistów, mogą powodować jednak problemy terapeutyczne.
I. Pochodne benzomorfanu:
q Pentazocyna [Fotral, Pentazocinum, Lexir, Dolapent]
- słabe właściwości agonistyczno – antagonistyczne (3x słabsze od morfiny) po podaniu doustnym,
- działanie przeciwbólowe krótkotrwałe (ok.3 godz. przy podaniu jelitowym),
- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (nie hamuje czynnośc...
sylvia112