NEUROLEPTYKI

Leki przeciwpsychotyczne wywierające leczniczy wpływ na:

1.      objawy pozytywne (urojenia, omamy, podniecenie ruchowe związane z przeżyciami psychotycznymi, wrogość, pobudzenie)

2.      objawy negatywne (zaburzenia formalne myślenia, specyficzne zmiany życia uczuciowego i aktywności w środowisku – wycofanie ze związków z otoczeniem, sztywność emocjonalna, zachowanie autystyczne)

3.      objawy depresyjne (obniżenie nastroju, myśli samobójcze, poczucie mniejszej wartości, braku perspektyw) - Korzystne działanie na te objawy jest bardzo istotnym elementem leczenia, gdyż nasilone objawy depresyjne mogą być powodem zamachów samobójczych. Szacuje się, że ok. 10% chorych na schizofrenię popełnia samobójstwo. Jest to więc problem niezwykle ważny z punktu widzenia klinicznego.

WSKAZANIA DO STOSOWANIA NEUROLEPTYKÓW W ZABURZENIACH PSYCHICZNYCH

1.      Ostre i przewlekłe psychozy schizofreniczne (działanie neuroleptyków wydaje się być niespecyficzne, ma charakter objawowy i nie wiąże się z wpływem na czynniki etiologiczne, które wciąż nie są bliżej poznane)

2.      Psychozy schizoafektywne

3.      Zespoły maniakalne

4.      Psychozy urojeniowe inne niż wymienione wyżej, reakcje paranoiczne

5.      Depresje psychotyczne (zwykle w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi)

6.      Stany podniecenia, lękowe, dysforyczne

7.      Reakcje egzogenne

MECHANIZM DZIAŁANIA NEUROLEPTYKÓW

Wprawdzie neuroleptyki mają wpływ na wiele systemów neuroprzekaźnikowych, ich główny mechanizm działania wydaje się być związany z układem dopaminergicznym.

Działanie przeciwpsychotyczne – blokada receptorów dopaminergicznych

1.      Trójwymiarowa konfiguracja fenotiazyn nakłada się na trójwymiarową konfigurację dopaminy (badania krystalograficzne). Zmiany niektórych podstawników w pierścieniu fenotiazynowym przyczyniają się do blokowania neurotransmisji dopaminergicznej.

2.      Występowanie objawów pozapiramidowych (parkinsonowskich) – neuroleptyki osłąbiają mediowane przez dopaminę zahamowanie komórek cholinergicznych i GABA-ergicznych w prążkowiu

3.      W badaniach in vitro fenotiazyny i butyrofenony hamują wiązanie 3H-haloperidolu do receptorów dopaminergicznych w prążkowiu oraz hamują stereotypie indukowane podaniem amfetaminy.

Receptory dopaminergiczne

-          rodzina receptorów D1 (D1 i D5)

-          rodzina receptorów D2 (D2L, D2S, D3 i D4)

Fenotiazyny, butyrofenony i tioksantyny wykazują powinowactwo do RECEPTORÓW D2 zlokalizowanych w :

-          zwojach podstawy mózgu,

-          j. półleżącym przegrody,

-          amygdala,

-          hipokampach,

-          korze czołowej

Receptory D2 są powiązane z hamującym białkiem G poprzez które hamują aktywność cyklazy adenylowej. W niektórych komórkach receptory D2 mogą być powiązane z nasileniem obrotów fosfoinozytolu.

Generalnie neuroleptyki wykazują powinowactwa do autoreceptorów D2L zlokalizowanych na dendrytach, ciałach komórkowych i zakończeniach presynaptycznych. Autoreceptory D2L kontrolują:

·         tempo iskrzenia ciał komórkowych

·         tempo syntezy i uwalniania neuroprzekaźnika

W badaniach wykorzystujących PET wykazano że neuroleptyki z różnych grup w dawkach efektywnych klinicznie wysycają (okupują) około 70-89% receptorów D2 – efekt antypsychotyczny jest związany z blokadą receptorów D2.

·         Objawy pozapiramidowe – wysycenie D2 w zwojach podstawy 82%

·         Bez objawów pozapiramidowych – wysycenie D2 w zwojach podstawy 74%

Obroty DA

Odpowiedź kliniczna na leczenie neuroleptykami jest związana z:

·         wzrost stężenia HVA w surowicy krwi na początku jako konsekwencja „ostrego” blokowania presynaptycznych receptorów D2 – jest to skorelowane z poprawą w stanie klinicznym pacjentów

·         a następnie spadek stężenia HVA w surowicy krwi (wydaje się to być związane z blokadą postsynaptycznych receptorów D2) – chroniczne podawanie neuroleptyków prowadzi do up-regulacji postsynaptycznych D2 oraz blokady depolaryzacyjnej  - uwalnianie DA wraca do normy albo nieco poniżej normy

Blok depolaryzacji

·         Haloperidol podany na ostro  - blokada somatodendrytycznych D2, nasilenie iskrzenia ciał komórkowych, nasilenie uwalniania dopaminy, wzrost stężenia HVA

·         Haloperidol podawany przewlekle – hamowanie iskrzenia ciał komórkowych (inaktywacja mechanizmów generujących potencjał iglicowy), brak reaktywności ciał komórkowych na substancje pobudzające; zahamowaną odpowiedź ciał komórkowych znosiło jontoforetyczne podanie hyperpolaryzującego GABA

Większość neuroleptyków (działanie antypsychotyczne i pozapiramidowe) wywołuje blok depolaryzacyjny w układzie mezolimbicznym i nigrostriatalnym

Klozapina (niewielnie działąnie pozapiramidowe) – wywołuje blok depolaryzacyjny tylko w układzie mezolimbicznym

Cyklaza adenylowa

Cyklaza adenylowa indukowana stymulacją dopaminericzną jest hamowana przez neuroleptyki (efekt postsynaptyczny)

Uwalnianie prolaktyny

Neuroleptyki poprzez blokadę D2 w przysadce nasilają sekrecje prolaktyny (stopień blokady D2 można określać mierząc stężenie prolaktyny w surowicy)

Rola GABA

Środki pobudzające przekaźnictwo GABA wykazują działanie przeciwpsychotyczne.

Blokada Receptorów H1

Działanie uspokajające

Blokada Receptorów alfa1

Właściwości przeciwpsychotyczne ????? – wzmacnianie głównego, przeciwdopaminergicznego mechanizmu działania

Blokowanie receptoró muskarynowych M

Suchość w jamie ustnej, zaparcia, przyśpieszenie rytmu serca, osłabienie blokady receptorów dopaminergicznych – zmniejszenie niepożądanych działań parkinsonowskich

Blokowanie receptorów 5-HT2A

Zwiększa skuteczność wobec negatywnych objawów schizofrenii oraz osłabia niepożądane skutki pozapiramidowe

Miejsce działania neuroleptyków:

·         efekt neuroendokrynny (mlekotok) – droga podwzgórzowo-przysadkowa DA

·         efekt pozapiramidowy – układ nigrostriatalny DA

·         efekt antypsychotyczny – układ mezolimbiczny DA

·         poprawa łaknienia w anorexia nervosa – mechanizmy NA i 5-HT, hamowanie ośrodka sytości w podwzgórzu

·         działanie przeciwbólowe – neuroleptyki potęgują działanie opioidowych leków przeciwbólowych

·         działanie hipotermiczne – blokowanie przekaźnictwa 5-HT i NA w podwzgórzu

·         działanie pzreciwwymiotne – blokada D2 w obszarze chemorecepcyjnym opuszki

·         działanie drgawkotwórcze – obniżenie progu drgawkowego – hamowanie neuroprzekaźnictwa katecholaminergicznego

NEUROLEPTYKI ATYPOWE (II GENERACJI)

1.      Synteza bardziej selektywnych antagonistów receptora D2 (sulpiryd) – słabsze powinowactwo leków atypowych do D2 oraz słabsza dysocjacja leku od receptora – słabiej hamują dostęp endogennej dopaminy do receptora – zajmują mniejszą pule receptorów D2 w mózgu

2.      Synteza neuroleptyków działających na różne systemy neuroprzekaźnikowe- 5-HT, NA, Histamina (np. klozapina)

„Idealny” neuroleptyk powinien charakteryzować się:

1.      niwelować objawy schizofrenii nie wywołując objawów pozapiramidowych

2.      nie powodować wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy

3.      skuteczność w walce z symptomami pozytywnymi i negatywnymi

4.      skkuteczność w leczeniu psychoz opornych na standardowe neuroleptyki

5.      poprawa niektorych aspektow funkcjonowania kognitywnego

6.      nie powodować późnych dyskinez

Na dzień dzisiejszy wydaje się iż „idealny” neuroleptyk powinien niecałkowicie blokować receptory D2 oraz receptory innych systemów neuroprzekaźnikowych w celu uniknięcia niepożądanych efektów ubocznych

SELEKTYWNI ANTAGONIŚCI RECEPTORA D2 (amisulprid, sulpiryd, rakloprid, remoksprid)

·         selektywnie wybiorczo wykazują powinowactow do D2 jak również częściowo do D3 – mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych, mniej niekorzystny wpływ na ukł. autonomiczny i sercowonaczyniowy, sedacja umiarkowanego stopnia

·         nie wywołują nadwrażliwości receptorów D2

·         incydenty późnych dyskinez rzadziej opisywane w porównaniu z typowymi neuroleptykami (efekt zwiększonej liczby receptorów D1)

NIESELEKTYWNI ANTAGONIŚCI RECEPTORA D2

klozapina, risperidon, kwetiapina, olanzapina, ziprasidon

(D1, D2, alfa1, alfa2, M, 5-HT2, H1, sigma)

Ogólnie związki te wpływają korzystniena:

·         objawy pozytywne i negatywne

·         zdecydowanie mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych

·         rzadkie występowanie późnych dyskinez

PODZIAŁ NEUROLEPTYKÓW

1.      Pochodne fenotiazyny z łańcuchem alifatycznym

1.1.  chloropromazyna - Fenactil,

1.2.  lewomepromazyna - Tisercin,

1.3.  promazyna - Promazin

2.      Pochodne fenotiazyny z grupą piperazynowa

2.1.  flufenazyna – Mirenil,

2.2.  perazyna – Pernazinum, Perazyna, Taxilan

2.3.  perfenazyna – Trilafon,

2.4.  prochlorperazyna – Chloropernazinum

2.5.  trifluoperazyna – Apo-Trifluoperazine

3.      Pochodne fenotiazyny z grupa piperydynową

3.1.  tiorydazyna – Thioridazin, Thioridazin prolongatum

4.      Pochodne butyrofenonu

4.1.  haloperidol – Decaldol, Haloperidol

4.2.  droperidol – Droperidol

5.      Pochodne tioksantenu

5.1.  ...