Wykład 1 26.02.2008
Działy:
- toksykologia leku
- toksykologia przemysłowa
- toksykologia rolnicza
- toksykologia żywności
Ksenobiotyk ( gr. Xenos) – substancja obca
Toksykologia żywności- nauka eksperymentalna, która na podstawie doświadczeń wykonywanych na zwierzętach, zwierzętach nie kiedy nawet na ochotnikach, bada i poznaje zależności pomiędzy budowa chemiczna i działaniem biologicznym występujących w żywności
- naturalnych substancji szkodliwych
- substancji wytwarzających się w wyniku działania czynników biologicznych, fizycznych, chemicznych oraz w wyniku interakcji.
- substancji dodatkowych
- zanieczyszczeń technicznych i przypadkowych
Szkodliwość substancji- zdolność do uszkadzania prawidłowych czynności organizmu, wynikające z interakcji tej substancji z białkami ustrojowymi, DNA lun enzymami organelli komórkowych. Spowodowane zaburzenie wywołuje odpowiedź organizmu, polegająca na odchyleniach od systemu prawidłowego mogą mieć charakter odwracalny lun nieodwracalny.
Czynniki wpływające na efekt działania substancji na organizm:
- rodzaj i właściwości fizyko- chemicznych substancji ( postać chemiczna, trwałość wiązań chemicznych, rozpuszczalność, inne)
- droga i szybkość wnikania
- układ pokarmowy
- układ oddechowy
- skóra i błony śluzowe
- bezpośrednio do krwioobiegu
Dawka:
ü - dawka graniczna (progowa) – Dasis minima DM- ilość substancji wywołująca pierwsze dostrzegalne skutki biologiczne (najmniejszy poziom narażenia)
ü - dawka lecznicza- dasis therapeupica lub dasis curatiwa DC- ilość wykazująca działanie farmakologiczne, nie wywołująca istotnych zakłóceń w organizmie
ü - dawka toksyczna- dasis toxica DT- ilość wywołująca objawy zatrucia oraz odwracalne zaburzenia czynnościowe
ü - dawka śmiertelna- dasis letalis DL- ilość powodująca uszkodzenie nieodwracalne i śmierć.
Rodzaje zatruć:
§ - zatrucie ostre- natychmiastowy wyniki działania toksycznego, wyróżniający się silnymi zaburzeniami czynnościowymi, często kończącymi się śmiercią
§ - zatrucie proste- charakteryzujące się łagodnym przebiegiem i lepszymi rokowaniami
§ - zatrucie przewlekłe- powstające na skutek działania małych dawek, pobieranych przez dłuższy czas, na ogół w wyniku kumulacji trucizn w organizmie. Efekt działania może być bardzo odległy i występować w postaci wad wrodzonych, rozwojowych i genetycznych lub nowotworów.
- wchłanianie z przewodu pokarmowego do krwioobiegu może nastąpić w różnych jego odcinkach. Wchłanianie z jamy ustnej i przełyku omija krążenie wątrobowe i przez to opóźnia metabolizm i przedłuża aktywność związku. Z żołądka wchłaniane SA na drodze dyfuzji, czyli transportu biernego spowodowanego gradientem stężeń słabe kwasy, barbiturany, niektóre sole mineralne, stryfnina. Największe wchłanianie ma miejsce w jelitach, gdyż sprzyja temu pH i duża powierzchnia.
Wchłanianie
Na proces wchłania z przewodu pokarmowego ma wpływ:
- właściwości substancji ( postać chemiczna, rozpuszczalność, wielkość cząsteczek)
- mikroflora, która może oddziaływać na stopień jonizacji i warunki reakcji enzymatycznej
- stan czynnościowy jelit ( perystaltyka, uszkodzenie nabłonka i kosmków)
- skład pożywienia
Przemiany w organizmie przebiegają zwykle w dwóch fazach:
1) biotransformacja- polega na hydroksylacji, redukcji lub hydrolizie. Zachodząca najczęściej hydroksylacja jest katalizowana przez monooksygenazy, należące do grupy cytochromu P-450 (nie zawsze prowadzi do detoksykacji)
2) biosynteza- sprzęganie powstałych metabolitów kwasem glukuronowym , siarkowy lub octowym, ewentualnie glutationem lub pewnymi aminokwasami.
W wyniku powyższych przemian ksenobiotyki stają się bardziej rozpuszczalne w wodzie, gdyż zwiększa się ich polarność dzięki temu mogą być wydalane z organizmu np. z moczem lub żółcią.
Na mechanizm przemian wpływają:
Wszystkie czynniki wpływające na procesy enzymatyczne, tj.:
- gatunek
- wiek ( niedojrzałość enzymatyczna, spadek aktywności enzymów)
- wady genetyczne dotyczące enzymów
Wiek ( inny skład mikroflory jelitowej u niemowląt, niedostatecznie rozwinięte bariery biologiczne)
Płeć ( wpływ hormonów płciowych decydujący o przebiegu metabolizmu)
Stan fizjologiczny- ciąża ( większa wrażliwość na działanie związków obcych związana z obecnością hormonów wpływających na reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym.
Stan zdrowia ( uszkodzenie lub niedoczynność wątroby, nerek, przewodu pokarmowego)
Żywienie ( niedobory białek, witamin, składników mineralnych)
Środowisko (stresy)
Rozmieszczenie i odkładanie w organizmie.
W krwią substancja toksyczna przenoszona jest do wszystkich tkanek i narządów, jeśli ulega przemianom jej czas trwania w organizmie jest raczej krótki. Niektóre substancje z krwi znikają szybko, natomiast mogą odkładać się w :
- tkance tłuszczowej
- tkance kostnej
- narządach i gruczołach ( nerki, wątroba, tarczyca)
- mózgu
Bariery biologiczne:
- krew, jelito cienkie- barierę stanowi nabłonek i błony komórkowe
- krew- mózg i krew- mózgowo- rdzeniowy- barierę stanowi śródnabłonek naczyń włosowatych i nabłonek splotów naczyniówki. Barierę te bez przeszkód pokona woda, tlen i CO2, dość łatwo lipofilne nieelektrolity, trudno związki spolaryzowane, rozpuszczalne w wodzie. Przepuszczalność bariery krew- mózg zwiększa się w stanach patologicznych
- krew- łożysko- bariera oddzielająca krążenie matki od krwioobiegu płodu, łatwo przenikają przez nie substancje o niskim ciężarze cząsteczkowym ( etanol, morfina, nikotyna, kofeina, barbiturany, salicylany, więkoszcząsteczkowe przenikają bardzo trudno.
Wykład 2 2.03.2008
Synergizm (współdziałanie), antagonizm (przeciwdziałanie)
Antagonizm może mieć charakter:
ü funkcjonalny- działanie przeciwne na taką samą czynność
ü chemiczne- związki reagują ze sobą dając produkt nietoksyczny
ü dyspozycyjny- związki wzajemnie modyfikują procesy wchłaniania, biotransformacji, rozmieszczania, penetracji, wydalania, wynikiem czego jest ograniczenie stężenia w miejscu działania, lun skrócenie czasu przebywania
ü receptorowy- związki konkurują o ten sam receptor, mając zdolności wypierania się z połączeń
Badania toksyczności substancji
Program badań toksykologicznych:
· określenie toksyczności:
o ostrej- określenie LD (ang. Lethal dose), czyli dawki śmiertelnej
LD50- dawka wyrażana w mg na kilogram masy ciała, która powoduje śmierć 50% badanej populacji zwierząt, po jednorazowym podaniu
Na jej postawie klasyfikuje się związki pod względem toksyczności.
Program badań toksykologicznych.
Określanie toksyczności
· podostrej-
Zwierzętom podaje się badaną substancje w trzech różnych dawkach:
· nieefektywną
· pośrednią
· efektywną, ale nie wywołującą zgonu
Prowadzi się obserwacje wyglądu i zachowania zwierząt, wykonując pomiar masy ciała i wzrostu, badania krwi, moczu, biochemiczne, EKG, EEG, obserwuje się kliniczne stany układu oddechowego, narządów wewnętrznych, zaburzeń neurologicznych. Po 14 i 28 dniach wybiera się z każdej grupy partię zwierząt, które uśmierca się i bada ich narządy wewnętrzne. Pozostałe bada się po 90 dniach.
Określenie toksyczności:
- przewlekłej:
Substancje podaje się w trzech dawkach:
· najmniejszą działająca
· największą niedziałającą
Schemat badań podobny jak przy badaniu toksyczności podostrej, rozciągnięty w czasie ( do 2 lat)
Badania te są też podstawa do określenia w kancerogenności, mutagenności, terateogenności i embriotoksyczności substancji.
Kancerogenność ( karcynogenność)
ü Działanie wywołujące nowotwory, oparte na:
ü genotoksyczność- wiązanie się substancji z DNA, naruszanie jego struktury i funkcji lub systemów naprawy DNA
ü epigenetyczność- działanie cytotoksyczne, chroniczne uszkodzenie tkanek, zaburzenia hormonalne, często wiąże się z oddziaływanie na komórki uwrażliwione związkami genotoksycznymi.
Działanie rakotwórcze może nie wykazywać substancja macierzysta- prokarcynogen, ale jej aktywny metabolit- biokarcynogen. Są tez związki same nie inicjujące zmian nowotworowych, ale zwiększające aktywność rakotwórcza innych substancji- kokarcynogeny.
Mutagenność
Działanie związane z oddziaływanie substancji na układ genetyczny:
· mutacje genowe- zmiana sekwencji nukleotydowej genu,
· mutacje chromosomowe- inwersja, translokacja, ubytek, duplikacja chromosomu
· mutacje genowe- tworzenie komórek zawierających większą liczbę chromosomów
Efektem takich działań mogą być zburzenia typu:
· powstawanie nowotworów (wszystkie substancje genotoksyczne)
· zaburzenia immunologiczne
· zaburzenia hematologiczne
Wpływ mutagennego działania substancji może być widoczny dopiero w następnych pokoleniach.
Teratogenność
Działanie wywołujące zaburzenia strukturalne i czynnościowe, powstające w dowolnych etapach przed i po zapłodnieniu, w rozwoju embrionalnym i płodowym.
Może przejawiać się w:
· bezpośrednim uszkodzenie męskich i żeńskich komórek rozrodczych
· indukcji zaburzeń metabolicznych w organizmie matki, prowadzących do zmiany odżywiania zarodka
· zaburzenia okresu embriogenezy i organogenezy
· bezpośrednim działaniem toksycznym na płód
· działaniu poronnym lub wpływem na przebieg porodu
· wczesnym działaniem na rozwój potomstwa przez laktacje i karmienie
Skutkiem może być śmierć zarodka (embriotoksyczność) lub płodu, lub psychiczne, neurologiczne upośledzenie potomstwa
Pozostałe kierunki badań toksykologicznych:
ü płodność i zdolność rozrodcza
ü metabolizm
ü synergizm i antagonizm
ü działanie drażniące oka
ü działanie drażniące skóry
ü działanie alergizujące
O doborze badań oraz ich zakresie decyduje:
ü przeznaczenie substancji
ü właściwości fizyko- chemiczne
ü zamierzony czas stosowania
ü zamierzona ilość dawkowania
Przedmiotem badań toksykologii żywności powinny być;
ü wszystkie substancje naturalne i obce, które mogą występować w żywności,
ü związki, które mogą tworzyć się w czasie przetwarzania lub przechowywania,
ü środki mające służyć do produkcji żywności,
ü nowe środki spożywcze dotąd nie stosowane lub otrzymywane na drodze nowych technologii
ü składniki pasz, które mogą przechodzić do żywności i inne zanieczyszczenia środowiskowe
Badania epidemiologiczne
Celem ich jest:
· określenie wpływu różnych czynników i warunków środowiskowych na częstość i rozprzestrzenianie się chorób zakaźnych i niezakaźnych lub w ogóle różnych stanów fizjologicznych wśród ludności.
W odniesieniu do substancji szkodliwych bada się związek pomiędzy stopniem narażenia ludności, zamieszkującej dany region, na badany czynnik, a występowanie określonych schorzeń
Danych dotyczących występowania badanego czynnika dostarczają badania monitoringowe środowiska ( woda, powietrze, gleba, żywność), natomiast dotyczących występowania schorzeń, umieralności itp. Statystyki lekarskie.
ADI( Acceptable Daily In Take) czyli dopuszczalne dzienne pobranie (DDP) jest to ilość substancji wyrażana w mg na kg masy ciała, która może być przyjmowana przez człowieka codziennie przez całe życie, nie wywołująca w zdrowiu i psychice żadnych szkód
ADI= NOEL/ SF
NOEL ( No Observet Effect Level) – dawka substancji podawana w badaniach toksyczności przewlekłej, nie wywołująca zmian w zdrowiu najwrażliwszych gatunków zwierząt.
SF ( Safety Factor) – współczynnik bezpieczeństwa dla związków o wysokiej toksyczności, przyjmowany jest w zakresie 500-1000, dla związków o bardzo niskiej toksyczności 10-100.
Nad bezpieczeństwem żywności w Polsce czuwa:
Polskie Prawo Żywnościowe- ustawa z dnia 25 sierpnia 2006 roku o bezpieczeństwie żywności i żywienia oraz rozporządzenie odpowiednich ministerstw.
Nadzór praktyczny pełni Państwowa Inspekcja Sanitarna, na czele której stoi Główny Inspektor Sanitarny pełniący funkcje zastępcy Ministra Zdrowia, Wojsko...
mlewandowski10