Gruźlica – choroba XIX wieku?
Gruźlica jest endemicznie przebiegającą chorobą zakaźną. Kompleks bakterii gruźlicy to gatunki: Mycobacterium tuberculosis, najściślej spokrewniony Mycobacterium bovis oraz rzadko występujący Mycobacterium africanum. Łącznie prątki te określa się mianem Mycobacterium tuberculosis complex.
Prątki gruźlicy są laseczkami niesporującymi i nieruchomymi, o wymiarach ok. 0,4x3μm. Mogą być barwione specjalnymi technikami: Ziehl-Neelsena, Kinyouna czy fluorescencyjną. Prątki są bakteriami Gram-dodatnimi, choć wynik barwienia tą metodą jest dość słaby. Wiele cech charakterystycznych prątków gruźlicy wynika z budowy ściany komórkowej. Zawiera ona dużo lipidów, z których najważniejsze są glikolipidy takie jak lipoarabinogalaktan; kwasy mykolowe, mykozydy oraz wosk D, warunkujące oporność na czynniki fizyczne i chemiczne (w tym kwasooporność oraz możliwość bytowania w warunkach do 60ºC), oporność na dopełniacz, wirulencję (czynnik wiązkowy: Cord factor) oraz przeżycie wewnątrzkomórkowe w nieaktywowanych makrofagach poprzez blokowanie fuzji fagosomu z lizosomom. Wytwarzają ponadto znaczne ilości kwasu nikotynowego.
Hodując prątek w laboratorium, musimy zapewnić mu tlen, a jednak w jego DNA zapisana jest informacja, że może on się bez niego obyć, co może tłumaczyć, na jakiej zasadzie zakaża miejsca, gdzie tlenu nie ma zbyt wiele, np. kości. Mycobacterium tuberculosis rozmnażają się przez podział poprzeczny. Hodowla prątków trwa dość długo, ze względu na ich długi cykl komórkowy. Czas generacji to około 12 – 18 godzin. Podłoża muszą być inkubowane w temperaturze 37ºC, przy pH 6,5 - 7,7 przez 3 – 8 tygodni, nim wzrost uwidoczni się makroskopowo, przyjmując charakterystyczny śluzowy wygląd. Najpopularniejszymi podłożami hodowlanymi jest podłoże Löwensteina-Jensena lub Sautona.
W skali światowej Mycobacterium tuberculosis pozostaje najważniejszą przyczyną zgonów spowodowanych chorobami zakaźnymi. Podstawową rolę w gruźlicy odgrywa odporność komórkowa. Chociaż może zachorować na nią osoba bez uchwytnych zaburzeń odporności, to z obserwacji klinicznych wynika, że osoby z defektem odporności komórkowej, np. w wyniku leczenia immunopresyjnego lub zakażenia wirusem HIV są szczególnie podatne na zachorowanie i rozwijają ciężkie wielonarządowe postacie gruźlicy, podczas gdy u osób z niedoborem przeciwciał, np. w pospolitym zmiennym niedoborze odporności lub agammaglobulinemii związanej z chromosomem X nie obserwuje się szczególnej podatności na zachorowanie na gruźlicę. Ponadto do czynników zwiększających ryzyko gruźlicy zaliczamy mające pośredni wpływ: niedożywienie, stres, podeszły wiek, cukrzycę, alkoholizm oraz choroby wirusowe. Do zakażenia prątkiem gruźlicy dochodzi w większości przypadków w wyniku kontaktu z osobą chorą poprzez wdychanie tzw. „jąder kropelek”, drobniutkich, wielkości 3-5μm wysuszonych drobin plwociny powstałych, gdy chory na gruźlicę płuc lub krtani kaszle, kicha czy tylko mówi. Do wytworzenia zakażonych „jąder kropelek” może dojść również w czasie stosowania inhalacji, w czasie bronchoskopii lub w czasie manipulacjami zakażonymi tkankami w szpitalu lub laboratorium. Nie każdy kontakt kończy się zakażeniem, a nie każde zakażenie kończy się chorobą. Zachorowuje około 10% osób – 5% bezpośrednio po zakażeniu, 5% znacznie później.
Zakażenie poprzez układ oddechowy jest w gruźlicy najczęstsze. Wyjątkowo może dojść do zakażenia droga pokarmową przy piciu mleka zakażonego Mycobacterium bovi (od zakażonych krów). Prątki, które dostaną się na nieuszkodzoną skórę lub błonę śluzową, nie wywołują zakażenia. Mogą je wywołać, jeśli dojdzie do urazu lub jeśli przedostają się w wyniku wstrzyknięcia. Wyjątkowo rzadko zdarza się wrodzona droga zakażenia. W czasie ciąży może jednak dojść do zakażenia przez żyłę pępkową lub wyniku zachłyśnięcia się płynem owodniowym w trakcie porodu.
Po przedostaniu się do pęcherzyków płucnych prątek wnika zwykle do makrofaga płucnego. Dalszy ciąg procesu zależy od interakcji między prątkiem a makrofagiem . Wpływ na to zjawisko ma liczba prątków, które przedostaną się do układu oddechowego, ich zjadliwość oraz niespecyficzna aktywacja makrofagów, której stopień może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi. Pierwszy etap interakcji prątka i makrofaga trwa zwykle około tygodnia. Prątek może zostać pochłonięty przez makrofaga, ale nie zabity. Może również namnażać się wewnątrz makrofaga, a następnie zabić go. Ciągłe namnażanie się bakterii przyciąga coraz więcej komórek fagocytarnych oraz innych komórek układu odpornościowego. Makrofagi próbując przezwyciężyć infekcje uwalniają liczne substancje toksyczne. Stopniowo wytwarza się obszar martwej tkani otoczonej warstwą makrofagów i innymi komórkami układu odpornościowego, tworząc tzw. gruzełko. Zwapniały i otoczony ścianą gruzełek gruźliczy zwany jest ziarniniakiem. Termin ten tłumaczy nazwę stosowaną przez immunologów do opisania odpowiedzi immunologicznej: odpowiedź ziarniniakowa. Na tym etapie wnętrze guzka ma konsystencje podobną do sera, co umożliwia uwięzienie bakterii, a aktywowane makrofagi potrafią zabić Mycobacterium tuberculosis. Reakcjom ziarniniakowym w płucach towarzyszy często intensywne włóknienie, a uszkodzenia mogą być widoczne na zdjęciach radiologicznych klatki piersiowej chorego. W groźniejszej postaci gruźlicy, kiedy odpowiedź immunologiczna nie ogranicza wzrostu bakterii, wnętrze gruzełka staje się płynne i bakterie wydostają się z niego. Na tym etapie prątki mogą wniknąć do krwiobiegu i rozprzestrzenić się do innych narządów ciała. Ta postać choroby – nieleczona – u dorosłych ma współczynnik umieralności powyżej 50%.
W czasie pierwszego zakażenia prątkiem gruźlicy dochodzi do rozwoju , najczęściej bezobjawowego gruźlicy pierwotnej oraz do wytworzenia alergii tuberkulinowej, co obrazuje konwersja odczynu tuberkulinowego z ujemnego na dodatni. Objawem zakażenia pierwotnego może być limfocytarny płyn w opłucnej, któremu mogą towarzyszyć nacieki w miąższu płuc. U pacjentów bez zaburzeń odporności prawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej lub zmiany w postaci powiększenia węzłów chłonnych wnęk czy śródpiersia obserwuje się mniej niż w 4% przypadków. Do częstych natomiast objawów zaliczamy poty nocne, dreszcze, utrata masy ciała, uczucie zmęczenia. Ponadto może pojawić się rumień guzowaty na kończynach dolnych i dość rzadkie pryszczkowe zapalenie rogówki i spojówki. U ludzi występuje pewien stopień genetycznej odporności na gruźlicę. Oprócz tej wrodzonej organizm nabywa niekompletną, swoistą odporność podczas pierwszej ekspozycji. Odporność tę charakteryzuje lokalizowanie się prątków w starym lub nowym ognisku z ograniczonym rozsiewem (zjawisko Kocha). Jednak u około 10% zakażonych osób pierwotna gruźlica ulega reaktywacji po miesiącach (5%) lub po latach (5%) i dochodzi do gruźlicy narządowej. U 90% chorych gruźlica popierwotna rozwija się w wyniku infekcji endogennej (reaktywacja prątków w bliznach), rzadziej egzogennej. Rozwój choroby jest podstępny i początkowo nie występują niepokojące objawy, które jednak z czasem się nasilają. Charakterystyczny jest przewlekły, suchy kaszel lub z odpluwaniem ropnej plwociny, a nawet krwioplucie. Często występują duszności, a chory odczuwa silne bóle w klatce piersiowej. Do zajęcia narządów pozapłucnych dochodzi u ok. 15% chorych na gruźlicę. Najczęściej dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych . Do innych ognisk pozapłucnego rozsiewu należą: opony mózgowo-rdzeniowe, osierdzie, narządy moczowo-płciowe, otrzewna, kości i skóra. Gruźlica kręgosłupa może prowadzić do nadmiernej kifozy i wywołać objawy ze strony rdzenia kręgowego. Na ogół pacjent pojawia się u lekarza dopiero wtedy, gdy ból w okolicy grzbietowej, gorączka i utrata masy ciała utrzymują się tygodniami lub nawet miesiącami. Niebezpieczne powikłanie stanowi gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
Od zarania dziejów ludzkości gruźlica towarzyszy człowiekowi. Ślady gruźlicy stwierdzono w szkieletach ludzkich sprzed 8000 lat. Jednak dopiero w końcu XVIII wieku, a zwłaszcza w pierwszej połowie XIX wieku, gruźlica w Europie przybrała rozmiary epidemii i ze względu na straty biologiczne jakie powodowała nazwana została białą dżumą. Ciężkie warunki bytowe i pracy, nędza, stresy psychiczne spowodowały niebywały wzrost zachorowań i zgonów wśród biedoty, co utrwaliło opinię o gruźlicy jako chorobie społecznej. Z cywilizacyjnego centrum, czyli Europy Zachodniej, choroba przeniosła się do innych części świata.
Do połowy XIX wieku nie znano przyczyn tej choroby, a do jej zwalczania stosowano i zalecano zwiększenie sił obronnych organizmu poprzez dobre odżywianie, odpoczynek fizyczny i psychiczny. Czasem pozwalało to zwalczyć chorobę, jednak w większości przypadków gruźlica była nieuleczalna, bo nieznajomość jej przyczyn uniemożliwiała opracowanie leczenia przeciwbakteryjnego. Przełom w leczeniu gruźlicy nastąpił po odkryciu prątków gruźlicy – głównych sprawców tej choroby. Ich rolę w etiologii gruźlicy odkrył w 1882 roku Robert Koch, izolując te patogeny ze zmian chorobowych. W tygodniku "Nature" z 11 czerwca 1998 roku badacze z Instytutu Pasteura we Francji i NIH w USA ogłosili, że poznali kompletną sekwencję DNA prątka gruźlicy. Odkrycie to umożliwiło naukowcom poznanie budowy, fizjologii i strategii życiowej prątków, co z kolei pozwoliło na rozpoczęcie prac prowadzących do znalezienia skutecznych metod niszczenia prątków.
Mimo to szacuje się, że po 1882 roku z powodu tej choroby zmarło na świecie więcej niż 100 milionów osób. W drugiej połowie XIX wieku sytuacja epidemiologiczna zaczęła się poprawiać. Dane z Anglii i Walii wskazują, że od połowy XIX wieku, z wyłączeniem okresu obu wojen światowych, zapadalność na gruźlicę zmniejszała się o około 1,7% rocznie. Spadek zapadalności na gruźlicę występował w wielu regionach świata, jednak najbardziej widoczny był na terenie Europy Zachodniej i Stanów Zjednoczonych Ameryki. Od polowy XIX wieku rozpowszechniła się praktyka izolowania chorych na gruźlicę, która ograniczyła w znacznym stopniu rozprzestrzenianie się choroby. Cofanie się gruźlicy było również rezultatem poprawy warunków życia ludności. Walka z gruźlicą zaczęła odbywać się w założonym w 1859 roku przez dr Hermana Brehmera pierwszym na świecie sanatorium przeciwgruźliczym i działającej od 1887 roku pierwszej na świecie poradni przeciwgruźliczej w Edynburgu. Nastąpiła era szybkiego postępu w walce z gruźlicą, jednak pierwsze skuteczne leki przeciwprątkowe wynaleziono dopiero w 1943 roku. Dodatkowym wyjaśnieniem cofania się gruźlicy jest hipoteza mówiąca o selekcji genetycznej, która dokonała się w okresie ostatnich stuleci. Mechanizm selekcji powodował, że przeżyły osoby bardziej odporne na tę chorobę. Wysiłek społeczeństw zmierzający do ograniczenia występowania gruźlicy w połączeniu z naturalnymi mechanizmami doboru genetycznego sprawił, że choroba była w odwrocie. W Stanach Zjednoczonych liczba odnotowanych przypadków choroby zmniejszała się systematycznie od 1953 r. (84 304 przypadki) do 1984 r. (22 255 przypadków).
Tendencja ta odwróciła się w połowie lat 80. XX wieku. Nawrót gruźlicy jest w znacznym stopniu spowodowany szerzeniem się HIV. Liczba przypadków gruźlicy u chorych z AIDS wzrosła z 0,1% w 1985 do 9,5% w roku 1990. Na liście przyczyn wzrostu zachorowań na gruźlicę w krajach o małej zapadalności znalazły się również zmiana struktury społecznej wielkich miast, zjawiska bezdomności, narkomanii i powiększenie się grupy marginalizowanych; przekonanie, że gruźlica nie jest istotnym problemem społecznym, a także, co bardzo istotne zwiększenie się liczby szczepów o większej zjadliwości oraz opornych na leki. Obecne programy mające na celu rozpoznawanie i leczenie gruźlicy są niewystarczające. Niestosowanie się do zasad leczenia i zapobiegania stanowi przyczynę istnienia znacznego rezerwuaru zakażonych osób, u których istnieje stałe ryzyko reaktywacji choroby.
Szacuje się, że prątkiem gruźlicy zakażone jest około 1/3 światowej populacji. Rocznie zdarza się 8 mln czynnych przypadków choroby, a w tym samym okresie gruźlica jest przyczyną 2,9 mln zgonów. Jest to ogromna liczba, biorąc pod uwagę, że wcześnie wykryta gruźlica może być wyleczona u blisko 100% chorych., ponieważ leki przeciwprątkowe mają jednocześnie działanie bakteriobójcze i/lub bakteriostatyczne, wyjaławiające oraz zapobiegają wystąpieniu lekooporności. U chorych stosuje się stosunkowo długie leczenie skojarzone, tzn. podaje się co najmniej 2 leki, na które prątki są wrażliwe. Stosuje się również leczenie wg określonego schematu, zawierającego 2 fazy. Faza I jest fazą intensywnej terapii w celu zahamowania mnożenia się i zabicia prątków, która trwa 1 -3 miesięcy. Faza II to leczenie eliminujące formy przetrwalnikowe, aby zapobiec nawrotom choroby.
Obecnie w ramach profilaktyki stosuje się między innymi szczepionkę BCG oraz leczenie zapobiegawcze, polegające na podawaniu leków p/prątkowych osobie klinicznie zdrowej zakażonej prątkiem gruźlicy, w celu zapobieżenia przejścia zakażenia w zachorowanie.
Stosowanie od 1944 roku streptomycyny, a następnie antybiotyków syntetycznych, pozwoliło uratować miliony ludzi chorych na gruźlicę. Obecnie choroba powraca nie tylko w swojej znanej, uleczalnej formie, ale również w postaci zmutowanych szczepów bakteryjnych. Lekooporne prątki to wynik błędów w leczeniu: skrócenia czasu terapii lub pominięcia kolejnych dawek leków. Pacjent, u którego wytworzyły się prątki XDR TB, jest nie tylko sam w śmiertelnym niebezpieczeństwie. Zaraża średnio także 10 - 15 osób rocznie. A w czasie długiego przelotu samolotem, gdzie obieg powietrza jest zamknięty, może zainfekować nawet połowę pasażerów. W ten sposób powstaje poważne zagrożenie epidemią gruźlicy lekoopornej. XDR TB występuje już w Afryce, Ameryce, Azji, Europie Wschodniej. Szczególnie dużo przypadków gruźlicy lekoopornej stwierdzono w Korei Północnej (15 proc.) oraz w krajach nadbałtyckich dawnego Związku Radzieckiego (19 proc.).
Gruźlica jest choroba wysoce zjadliwą i stanowi nadal duży problem zdrowotny. Dzisiaj prawie jedna trzecia ludzi na świecie zakażona jest prątkami gruźlicy. U wielu z tych osób nie występuje aktywna forma choroby, lecz może się ona rozwinąć, jeśli jednocześnie pojawią się niedobory układu odpornościowego. Biorąc pod uwagę liczbę przypadków śmiertelnych wywołanych zakażeniem Mycobacterium tuberculosis jak i zagrożenie, jakie stanowi tak duża liczba osób obecnie zakażonych, można stwierdzić, że gruźlica jest nie tylko chorobą XIX wieku, a wręcz chorobą wielowiekową i wielopokoleniową.
Bibliografia
§ Pneumonologia i Alergologia Polska; tom 72, nr 7-8; Gruźlica; s.250 – 270
§ Pneumonologia i Alergologia Polska; tom 75, suplement 2; Gruźlica w Polsce – czynniki sukcesu leczenia
§ Abigail A. Salyers, Dixie D. Witt: Mikrobiologia. Różnorodność, chorobotwórczość i środowisko (red. Zdzisław Markiewicz); R: Płuca narząd ważny, lecz wrażliwy; PWN; 2003; s.336-341
§ Fritz H. Kayser: Mikrobiologia lekarska (red. Piotr B. Heczko, Agata Pietrzyk); R: Bakterie jako patogeny ludzkie; Wydawnictwo lekarskie PZWL; wyd I; 2007; s.241-246
§ Kowalski M.L.: Immunologia kliniczna; R: Choroby immunologiczne płuc – Odpowiedź immunologiczna w gruźlicy; Oficyna Wydawnicza Mediton; wyd I; 2000; s.489-492
§ Roitt, Brostoff, Male: Immunologia (red. J. Żeromski); R: Choroby wykazujące ziarniakową nadwrażliwość typu IV; Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Wydawnictwo Medyczne Słotwiński Verlag; wyd. II; 2000; s.350-351
§ Rowińska - Zakrzewska E.; Kuś J.: Choroby układu oddechowego; R: Gruźlica; Wydawnictwo lekarskie PZWL; wyd. III; 2004; s.529-553
§ Batura – Gabryel H., Młynarczyk W.; Zarys Pulmonologii z elementami alergologii; R: Gruźlica płuc; AM Poznań; Poznań 2004; s.68-84
Blackkalia