26. Mutacje i ich rodzaje; najczęstsze zaburzenia i choroby o podłożu genetycznym u człowieka.
1. Powstawanie mutacji:
a) mutacje spontaniczne: błędy polimerazy DNA lub systemów naprawczych
b) indukowane:
- mutageny chemiczne: pestycydy, benzopiren, iperyt, dioksyny, niemal wszystkie związki aromatyczne, niektóre kwasy (np. kwas azotowy (III))
- mutageny fizyczne: promieniowanie jonizujące (rentgen, gamma), promieniowanie UV, promieniowanie kosmiczne, szok termiczny, wysoka temperatura
- mutageny biologiczne: wirus opryszczki i różyczki, niektóre retrowirusy, pierwotniaki wywołujące toksoplazmozę
2. Rodzaje mutacji:
a) genowe (zmiana zachodzi na obszarze jednego genu):
* substytucje - zastąpienie jednej pary nukleotydów na inną (NIE ZMIENIA SIĘ RAMKA ODCZYTU!):
- tranzycja: zamiana puryny na purynę (G na A, A na G), pirymidyny na pirymidynę (C na T, T na C).
_________ _________
T A C C G A T A T C G A
A T G G C T A T A G C T
- transwersja: zamiana puryny na pirymidynę i vice versa.
T A C C G A T A G C G A
A T G G C T A T C G C T
* delecje – utrata pary lub kilku par nukleotydów:
_________ _______
T A C C G A T A C G A
A T G G C T A T G C T
* insercje – wstawienie pary lub kilku par nukleotydów:
_________ ___________
T A C C G A T A T G C G A
A T G G C T A T A C G C T
-> w delecjach I insercjach ulega zmianie ramka odczytu, chyba, że ostanie wstawiona lub wyleci trójka nukleotydów (lub wielokrotność).
b) chromosomowe
* strukturalne:
- deficjencja – utrata fragmentu chromosomu: DAMA Z ŁASZCZYCĄ -> DAMA Z ŁASZYCĄ
- duplikacja – podwojenie fragmentu chromosomu: DAMA Z ŁASZCZYCĄ -> DAMAMA Z ŁASZCZYCĄ
- inwersja – obrócenie fragmentu chromosomu o 180o: DAMA Z ŁASZCZYCĄ -> DAMA Z ŁĄCYZCZSA
- translokacja – przemieszczenie się fragmentu chromosomu na inny: DAMA Z ŁASZCZYCĄ -> DAMŁASA Z ZYCZYCĄ
* liczbowe:
- aneuploidia: zmiana liczby chromosomów w wyniku nondysjunkcji – nie rozchodzenia się chromosomów homologicznych w czasie mejozy):
+ monosomia (2n+1): brak jednego chromosomu w którejś parze
+ trisomia (2n+1): dodatkowy chromosom w którejś parze
+ nullisomia (2n-2): brak którejś pary chromosomów
+ tetrasomia (2n+2): podwojona któraś z par
- euploidia: zwielokrotnienie całego garnituru chromosomów:
+ autopoliploidia: mutanty jednego gatunku, np. triploidy (2n+n), tetraploidy (2n+2n)..
+ allopoliploidia: mutanty dwóch gatunków, np. muł (n+n’), amfiploidy – zwielokrotnienie genomu mieszańca (2(n+n’))
3. Ze względu na fenotypowy efekt (z punktu widzenia określonej cechy) wyróżnia się następujące mutacje:
* niekorzystne - powodują obniżenie zdolności organizmu do przeżycia
* obojętne (milczące) - nie wpływają na organizm
* korzystne - pojawia się względnie rzadko. Przykładowo - u owada wskutek takiej mutacji pojawia się inne zabarwienie ochronne, które okazuje się skuteczniejsze w jego miejscu życia.
* letalne - prowadzą do śmierci
* subletalne - prowadzą do upośledzenia organizmu
4. Choroby człowieka wynikające z mutacj:
a) chromosomowych autosomalnych:
* zespół Downa: trisomia chromosomu 21. Osoby z tą wadą mają mongoidalne rysy twarzy, niski wzrost, szczególny układ bruzd na dłoniach, niezborność ruchów i niedorozwój umysłowy, a przy tym pogodne usposobienie. Zespół Downa wykrywa się metodami diagnostyki prenatalnej.
* zespół Pataua: trisomia 13 pary chromosomów. Przykładowe skutki: niedorozwój umysłowy, niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy w sercu, szczelina w tęczówce, rozszczep wargi (tzw. zajęcze usta). Ok. 0,02% dzieci rodzi się z tą chorobą. Takie dzieci najczęściej umierają w pierwszym roku życia, jedynie kilka procent dożywa 3 lat - spowodowane jest to wewnętrznymi wadami wrodzonymi.
*zespół Edwardsa: trisomia 18 pary chromosomów. Powoduje niedorozwój umysłowy. Prowadzi do śmierci we wczesnym dzieciństwie z powodu poważnych nieprawidłowości w budowie wewnętrznej (m.in. niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy).
b) zaburzenia w liczbie chromosomów płci:
* zespół Turnera: brak jednego chromosomu X u dziewczynek (X0). U człowieka występuje 5% zygot, ale tylko jedna na 40 rozwija się dalej. Zespół Turnera dotyka 1 na 3000 kobiet - występuje częściej, gdy matka jest w młodszym wieku. Osoby z tą chorobą posiadają na ciele liczne znamiona barwnikowe. Charakteryzują się również niższym wzrostem, szerokim karkiem i niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych (niewykształcone piersi, brak owłosienia łonowego); są bezpłodne.
* zespoł Klinefeltera: dodatkowy chromosom X u mężczyzn (XXY), objawy: nienormalne wydłużenie członów, brak lub ograniczony rozwój drugorzędowych cech płciowych oraz niepłodność spowodowana brakiem spermatogenezy. Występuje on w przybliżeniu u jednego mężczyzny na 1000.
* trisomia chromosomu X: dodatkowy chromosom X u kobiet(XXX), kobiety nią dotknięte nazywamy nadkobietami. Budowa fizyczna zasadniczo bez zmian, jednak jest obniżona płodność. Wada ta jest silnie związana z wiekiem matki: im większy wiek matki, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia tej mustacji u córki. Występuje z częstością 1/1000 urodzeń.
c) delecje:
* zespoł kociego krzyku: wywołany delecją krótkiego ramienia chromosomu 5. Objawy: niepełnosprawność intelektualna (od lekkiej do głębokiej), jasna karnacja, po porodzie specyficzny płacz dziecka przypominający miauczenie kota.
* zespół Wolfa-Hirschhorna: częściowa delecja krótkiego ramienia chromosomu 4. Objawia się szczególnym wyglądem twarzy, nierozwojem żuchwy, zahamowaniem wzrostu, zaburzeniami rozwoju umysłowego oraz wrodzonymi wadami serca.
* zespół Angelmana : wywołany mikrodelecją w chromosomie 15. Główne objawy neurologiczne: upośledzenie umysłowe, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język, szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski.
* zespół Di George'a: wywołany mikrodelecją krótkiego ramienia chromosomu 22.
d) mutacje punktowe:
*mukowiscydoza: mutacja recesywnego allelu położonego na chromosomie 7 genu kodującego białko, które jest niezbędne do zajścia procesu regulacji transportu jonów chlorkowych przez błony cytoplazmatyczne. Brak syntezy tego białka powoduje niewydolność układu oddechowego, polegająca na wytwarzaniu dużych ilości śluzu o dużej lepkości, co sprzyja powstawaniu infekcji. Towarzyszy mu również niewydolność wątroby (u ok. 85% pacjentów). Częstotliwość występowania mukowiscydozy wynosi 1 do 2 tys.
* hemofilia: choroba recesywna, sprzężona z płcią (mutacja na chromosomie X), powoduje brak krzepliwości krwi. Objawy (m.in. krwawienia podskórne, wylewy do mięśni, krwiomocz)wynikają z niedoborów czynników krzepnięcia krwi.
*dystrofia mięśniowa Duchenne'a: choroba recesywna, sprzężona z płcią (mutacja genu DMD na chromosomie X kodującego białko dystrofinę.). Częstość występowania wynosi ok. 1 na 3500 urodzeń chłopców. Powoduje postępujący i nieodwracalny zanik mięśni.
* anemia sierpowata: rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny. Mutacja punktowa w genie β-globiny powoduje zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka (z kwasu glutaminowego na walinę). Hemoglobinę z taką mutacją określa się jako hemoglobinę S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej hemoglobiny A (HbA) u dorosłych. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią i częściowo recesywny - nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty) zwykle nie mają objawów klinicznych, choć ich erytrocyty zawierają ok. 40% HbS. Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.
* zespół Retta: mutacja genu MECP2 na chromosomie X, dziedziczona jako cecha dominująca, w większości przypadków letalna dla mężczyzn. Objawia się zaburzeniami rozwoju psychoruchowego i wadami somatycznymi (m.in. skoliozą).
* Alkaptonuria: jest spowodowana mutacją genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD), zlokalizowanego na 3. chromosomie. To rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba polegająca na enzymatycznym defekcie metabolicznym w szlaku przemian aminokwasów aromatycznych: tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i charakteryzuje się wydalaniem z moczem dużych ilości kwasu homogentyzynowego (ciemniejącego na powietrzu), niebieskawo-czarnym zabarwieniem tkanki łącznej (ochronoza) oraz zmianami zwyrodnieniowymi stawów i kręgosłupa.
* choroba Huntingtona: choroba dominujaca autosomalna, przyczyną jest mutacja w genie HD kodującym białko huntingtynę (zwielokrotnienie trójki CAG kodującej glutaminę), położonym na chromosomie 4. U ludzi zdrowych ciąg CAG powtarza się 11-24 razy. Postępujące uszkodzenia OUN obejmują przede wszystkim jądro ogoniaste, skorupę, gałkę bladą i korę mózgową. Objawy: drgawki ramion, skurcze twarzy (stopniowe pogłębianie się drgawek i skurczów prowadzi do wicia się całego ciała – stąd inna nazwa choroby – pląsawica.) oraz zaburzenia psychiczne takie jak: depresja, upośledzenie pamięci lęki, halucynacje, urojenia.
- 36-38 powtórzeń –najczęściej objawy pojawiają się w podeszłym wieku, ale ujawnienie choroby nie jest pewne.
- 39-41 powtórzeń – pierwsze objawy pojawiają się po ukończeniu 75 lat, a pojawienie się choroby jest raczej pewne.
- 42 powtórzenia i więcej – pojawienie się choroby jest prawie pewne, przy czym im więcej powtórzeń, tym szybciej pojawią się objawy.
e) mutacje dynamiczne (kodonowe):
* zespół łamliwego chromosomu X: to jedna z najczęstszych przyczyn uwarunkowanego genetycznie obniżenia poziomu rozwoju intelektualnego. Przyczyną jest powielenie kodonu CGG w genie FMR1 na długim ramieniu chromosomu X, upośledzające tworzenie synaps w mózgu.
Źródła:
- Kalat, Biologiczne podstawy psychologii
- Biologia, 3 LO, operon
- Niezastąpiona Wikipedia :D
masew