Twardzina a OUN.pdf

Terapia MAJ 2004

Zeszyt nr 2 Temat: REUMATOLOGIA

Redaktor numeru: prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska

Układ nerwowy u chorych na twardzinę układową

Nervous system involvement in patients with systemic sclerosis

Summary

Systemic sclerosis is a connective tissue disease of unknown origin that is characterized by fibrosis of the

skin and internal organs leading to their end stage insufficiency as well as autoantibody generation. It was

commonly believed that the central and peripheral nervous system are rather spared in the course of the

disease and the symptoms of nervous system involvement are rare or are not related to the connective tissue

disorder. This was explained by the absence of collagen tissue in the nervous system. Today changes in the

nervous system in systemic sclerosis attract much more attention. It is commonly accepted that headache,

transcient ischemic attact, ischemic stroke, transient global amnesia, and cognitive function disturbances

seen in patients with systemic sclerosis may be related to the disease.

The present review summarizes the most common signs and symptoms that are related to the nervous

system's involvement in patients with systemic sclerosis.

Słowa kluczowe: twardzina układowa, układ nerwowy.

Keywords: systemic sclerosis, nervous system.

Dr med. Przemysław Kotyla, lek. med. Bogna Śliwińska-Kotyla, lek. med. Magdalena Kopeć, prof. dr

hab. med. Eugeniusz Józef Kucharz

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii ŚlAM w Katowicach

Kierownik: prof. dr hab. med. Eugeniusz Józef Kucharz

Twardzina układowa to choroba tkanki łącznej o wciąż niejasnej etiologii.

Etiologia i patogeneza

Mimo opisów rodzinnego występowania choroby (1) czy też związku z układem antygenów klasy HLA (2) nie

stwierdzono jednoznacznie genetycznego tła schorzenia. Prawdopodobnie przyczyna twardziny leży u

podłoża wzmożonej, niekontrolowanej syntezy de novo białek kolagenowych, a nie ich upośledzonego

rozpadu i nadmiernego gromadzenia (3). Badania immunoenzymatyczne bioptatów skóry pacjentów we

wczesnej fazie choroby ujawniają nadmierne gromadzenie limfocytów (zwłaszcza CD4+) i makrofagów.

Zjawisku temu towarzyszy zwiększenie stężenia krążącego receptora dla interleukiny-2 oraz niektórych

innych interleukin: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6. Zwiększenie stężenia interleukiny-1 i interleukiny-4, które wykazują

zdolność do pobudzania proliferacji fibroblastów i syntezy kolagenu, jak również korzystne skutki leczenia

immunosupresyjnego mogą wskazywać udział mechanizmów autoimmunologicznych w rozwoju choroby (4).

W przebiegu twardziny układowej poza występowaniem przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), dochodzi do

wytwarzania autoprzeciwciał w stosunku do takich antygenów, jak topoizomeraza I (Scl-70), polimeraza RNA

lub centromery. W badaniach Hietarinta i wsp. (5) w grupie 32 chorych na twardzinę, wykazano związek

pomiędzy występowaniem objawów ze strony układu mięśniowego i obwodowego układu nerwowego, a

zwiększonym mianem przeciwciał U1RNP i prawdopodobnie przeciwciał Scl-70. Grupa omawianych

pacjentów charakteryzowała się również częstszym występowaniem antygenów HLA B8 i HLA DR3. Ten

ostatni związany jest z wytwarzaniem przeciwciał przeciw antygenom jąderkowym (PM-Scl), które występują

w przypadkach twardziny nakładającej się na zapalenie wielomięśniowe.

Zaburzenia neurologiczne w przebiegu twardziny układowej

Jeszcze do niedawna uważano, że uszkodzenie układu nerwowego w przebiegu twardziny występuje rzadko i

cechuje je duża przypadkowość, brak jednolitego obrazu klinicznego oraz korelacji ze stadium

zaawansowania schorzenia (6). Występowanie powikłań neurologicznych wiązano z zajęciem innych

narządów (np. neuropatie w przebiegu zaburzeń endokrynologicznych, np. niedoczynności tarczycy) lub z

ubocznymi skutkami prowadzonego leczenia (neuropatia po kolchicynie, nużliwość mięśni wywołana

penicylaminą). Do układowych chorób zapalnych tkanki łącznej o najbardziej częstym zajęciu układu

nerwowego należy toczeń rumieniowaty układowy. Dla tej jednostki chorobowej opracowano kryteria zmian

neuropsychitarycznych, które mogą być pomocne w rozpoznaniu i usystematyzowaniu zaburzeń

neurologicznych występujących u chorych na twardzinę układową (7). Obejmują one występowanie

następujących zmian, objawów i zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego: aseptyczne zapalenie

opon mózgowych, choroby naczyniowe mózgu, zespoły demielinizacyjne, bóle głowy, pląsawica, mielopatie,

padaczka, stany splątania, zespoły lękowe, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia nastroju. Zaburzenia

mogą również dotyczyć obwodowego układu nerwowego. Mogą wystąpić ostre stany zapalne, zespoły

demielinizacji, poliradikuloneuropatie, zaburzenia funkcjonowania układu autonomicznego, mononeuropatie

(pojedyncze, mnogie) i polineuropatie, nużliwość mięśni, uszkodzenie splotów nerwowych.

Pierwsze doniesienie, mówiące o uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu twardziny,

pochodzi z 1898 roku. Wówczas to Steven (8), w czasie badań sekcyjnych pacjentów z twardziną, dostrzegł

zmiany w naczyniach krwionośnych mostu i rdzenia kręgowego.

W przebiegu twardziny układowej zajęcie ośrodkowego układu nerwowego występuje stosunkowo rzadko.

Spowodowane jest to brakiem struktur łącznotkankowych zawierających kolagen w obrębie mózgu. Jedynymi

miejscami występowania kolagenu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego są: błona podstawna ścian

naczyń oraz opony mózgowia. Innym wytłumaczeniem tych zjawisk jest szczególna szczelność bariery krew-

mózg, która nie dopuszcza do przenikania w głąb tkanki mózgowej krążących we krwi czynników

cytotoksycznych. Ma tu znaczenie także wyjątkowa sprawność mechanizmów autoregulacyjnych mózgu,

zapewniających przepływ krwi do najważniejszych życiowo obszarów ośrodkowego układu nerwowego (9).

Przypadki, w których wykluczono wpływ innych zaburzeń, powszechnie tłumaczone są jako objawy

wynikające z naczyniopochodnej patologii. Miejscowe upośledzenie przepływu tłumaczy się uszkodzeniem

śródbłonka naczyniowego w wyniku tzw. niezapalnej waskulopatii (10). Według tej hipotezy uszkodzenie

naczyń spowodowane jest zniszczeniem komórek śródbłonka, chociaż precyzyjny mechanizm tego zjawiska

nie został dokładniej określony. Dopuszcza się też teorię mówiącą o skłonności komórek śródbłonka do

proliferacji i w efekcie do zwężenia naczyń (11). Autorzy innej hipotezy upatrują występowania zmian w

ośrodkowym układzie nerwowym w rozroście struktur łącznotkankowych błony podstawnej naczyń,

zbudowanych z kolagenu typu I i III (12).

Dane wskazujące na zwiększenie stężenia krążącej endoteliny we krwi chorych na twardzinę układową

wskazują na zaburzenie równowagi między substancjami naczyniozwężającymi a czynnikami

naczyniorozkurczowymi. Przewaga endotelin, uważanych za jedne z najsilniej działających czynników

naczyniozwężających, powoduje zwiększenie napięcia ścian naczyń i utrudnienie przepływu krwi (13). W

badaniach Nobili i wsp. (14) wykazano ilościowe upośledzenie perfuzji ośrodkowego układu nerwowego u

52% chorych na twardzinę, współwystępujące z nieprawidłowościami sygnału MRI w obrębie substancji białej

mózgu.

Bierze się także pod uwagę zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego towarzyszące twardzinie (14).

W przebiegu zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego występowanie zmian naczyniowych może

słabo korelować z objawami ogniskowymi, dlatego też w przypadku podejrzenia tego schorzenia zaleca się

wykonanie angiografii wszystkich tętnic ośrodkowego układu nerwowego (15).

Jedną z ważniejszych zmian pomocnych w rozpoznaniu twardziny układowej jest występowanie objawu

Raynauda. Istnieją dowody na to, że podobne zjawisko napadowego kurczu naczyń może występować w

obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Zjawisko to może być wytłumaczeniem objawów przejściowej,

całkowitej amnezji obserwowanej niekiedy w grupie chorych z twardziną (16).

Wystąpienie migreny, niemigrenowych bólów głowy, przejściowych ataków niedokrwiennych (TIA), a także

(rzadko) udarów niedokrwiennych mózgu (17) czy przejściowej całkowitej amnezji może być przynajmniej

częściowo tłumaczone rozlanym skurczem naczyń zaopatrujących ośrodkowy układ nerwowy (16).

Hietahajru i wsp. (18) wśród 32 osób chorujących na twardzinę u 5 z nich rozpoznali cechy uszkodzenia

ośrodkowego układu nerwowego. Dwaj pacjenci przebyli przejściowy atak niedokrwienny (TIA), przy czym u

jednego z nich objawy chorobowe (w postaci afazji, apraksji, uporczywych bólów głowy i prawostronnej

hemiparezy) pojawiły się dopiero po 12 latach trwania choroby podstawowej. U kolejnych dwóch chorych

stwierdzono zaburzenia psychiczne: stany lękowe i niekontrolowane napady agresji, które wystąpiły

jednocześnie z pojawieniem się objawu Raynauda. U jednego z tych pacjentów wystąpiły epizody napadów

padaczkowych, które wiązano jednak z nagłym wzrostem ciśnienia tętniczego krwi. Ostatni pacjent

wykazywał słabą współpracę z personelem medycznym, z powodu znacznego upośledzenia pamięci.

Wykluczając wpływ znanych czynników mogących zaburzać funkcjonowanie procesów poznawczych,

Straszecka i wsp. (19) stwierdzili, że u chorych na twardzinę układową z prawidłowo funkcjonującym

gruczołem tarczowym występowało upośledzenie wielu procesów intelektualnych, takich jak pamięć,

zdolność uczenia się, zdolność percepcji, antycypacji, oceny sytuacji, planowania, a także wydłużenie czasu

reakcji prostej.

U chorych na twardzinę częściej występują zwapnienia w obrębie mózgowia (20). W przebiegu twardziny

zwapnienia mogą występować również w okolicy przykręgosłupowej. Mają postać mas guzopodobnych i

powodują ucisk na rdzeń kręgowy lub korzenie rdzeniowe na wysokości odcinka szyjnego i piersiowego

kręgosłupa (21).

Brak jest danych sugerujących zwiększenie częstości występowania zaburzeń czynności bioelektrycznej

mózgu u chorych na twardzinę. Opisywane przypadki występowania padaczki u chorych mają charakter

kazuistyczny. W przeważającej części zarówno epizody drgawkowe, jak i zmiany w zapisie

elektroencefalograficznym tłumaczone są jako zjawisko wtórne do występującej encefalopatii nadciśnieniowej

lub mocznicy. Stosunkowo często opisywano występowanie napadów padaczkowych w twardzinie

ograniczonej - w postaci linijnej ( en coup de sabre ) u dzieci (22) i w postaci pierwotnie zanikowej (Parry-

Romberg syndrome) (23).

Omawiając zmiany neurologiczne związane z patologią ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu

twardziny układowej, należy wspomnieć również o mielopatiach. Averbuch-Heller i wsp. (24) u 4 z grupy 50

pacjentów chorych na twardzinę, stwierdzili występowanie mielopatii, która dotychczas opisywana była

jedynie w pojedynczych doniesieniach. U chorych tych obserwowano niedowład czterokończynowy, utratę

czucia głębokiego, hiperrefleksję, występowanie odruchów patologicznych. Brown i Murphy (25) opisali

również pacjenta z poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego w przebiegu twardziny.

W przebiegu twardziny układowej dość często dochodzi do uszkodzenia nerwów czaszkowych. Opisano

ponad 200 przypadków zajęcia nerwu trójdzielnego (V) (26). Izolowana neuropatia czuciowa nerwu V

obserwowana jest u około 4% pacjentów chorujących na twardzinę. Przeważnie występuje ona symetrycznie,

może obejmować wszystkie gałęzie nerwu trójdzielnego, ale najczęściej upośledzona jest czynność drugiej i

trzeciej gałęzi nerwu V, czyli nerw szczękowy i nerw żuchwowy (rzadko jednak zaburzona jest funkcja mięśni

żwaczowych). Do głównych objawów klinicznych należy ból okolicy żuchwy, opisywany jako tępy pulsujący,

piekący lub przeszywający, stały i samoistny lub pojawiający się okresowo, związany z żuciem pokarmu.

Przyczyną neuropatii nerwu V jest prawdopodobnie uszkodzenie zwoju Gassera przez uogólniony proces

zapalny. Rzadziej spotykana jest neuropatia nerwu IV, VII, VIII, IX, a najrzadziej nerwu VI, X i XII.

W większości przypadków dominującym objawem uszkodzenia obwodowego układu nerwowego jest

polineuropatia. Najczęstszym opisywanym typem jest mieszana neuropatia czuciowo-ruchowa dotycząca z

reguły kończyn dolnych. Polineuropatia objawia się bólami, drętwieniem, zaburzeniami czucia, osłabieniem

lub zniesieniem odruchów ścięgnistych kończyn. Może być pierwszym objawem rozpoczynającej się

twardziny układowej (27).

W przebiegu omawianej choroby występować mogą również inne formy zajęcia obwodowego układu

nerwowego, takie jak mononeuritis multiplex, które w przeciwieństwie do polineuropatii, czyli symetrycznego

uszkodzenia nerwów obwodowych, charakteryzują się niesymetrycznym zajęciem wielu pni nerwowych (28).

W części przypadków uszkodzenie obwodowego układu nerwowego spowodowane jest bezpośrednim

uciskiem zwłókniałych struktur otaczających nerw (29). Za przykład mononeuropatii z ucisku może służyć

zespół cieśni nadgarstka. Drętwienie, ból kciuka, palca wskazującego, środkowego (obszary zaopatrywane

przez nerw pośrodkowy) mogą, podobnie jak polineuropatia, wyprzedzać na kilka miesięcy, a nawet lat

wystąpienie pełnoobjawowej twardziny. Stwierdzono, że zespół kanału nadgarstka był pierwszym objawem

układowej zapalnej choroby tkanki łącznej u 9% pacjentów (30).

W przebiegu twardziny opisywano również wystąpienie obustronnej, czuciowo-ruchowej neuropatii nerwu

łokciowego (31). Mechanizm, w przebiegu którego doszło do uszkodzenia nerwu łokciowego, jest

prawdopodobnie również związany z uciskiem nerwu przez otaczające tkanki, obrzęknięte na skutek

toczącego się procesu zapalnego. Obrzęk i ucisk prowadzą w efekcie do niedokrwienia pnia nerwowego.

Odnotowano jedynie pojedyncze przypadki porażenia nerwu łokciowego związane z uciskiem nerwu w kanale

Guyona przez występujące w sąsiedztwie zwapnienia (31). W tych przypadkach niezbędne było leczenie

chirurgiczne.

Znany jest również opis 61-letniej pacjentki cierpiącej na rozlaną twardzinę układową, u której, bez

uchwytnych typowych przyczyn, doszło do uszkodzenia splotu ramiennego (32). Autorzy postulowali

mechanizm polegający na ucisku splotu przez zajęte procesem chorobowym tkanki miękkie dołu pachowego.

Po 6 miesiącach dożylnej terapii cyklofosfamidem zaobserwowano znaczną poprawę stanu neurologicznego

chorej.

Do rzadkich zaburzeń neurologicznych w przebiegu twardziny układowej można zaliczyć przypadek 66-letniej

pacjentki, u której doszło do jednostronnego uniesienia kopuły przepony, spowodowanego porażeniem nerwu

przeponowego. To prawdopodobnie przyczyniło się do nasilenia niewydolności oddechowej, wywołanej

zwłóknieniem płuc w przebiegu choroby podstawowej (33).

Więcej informacji, dotyczących podłoża neuropatii, dostarczają badania histopatologiczne. Ich wyniki

pozwalają na wyróżnienie dwóch typów zmian: nadmiernej syntezy włókien kolagenowych w obrębie

endoneurium i perineurium (34) oraz zmian zależnych od obwodowej mikroangiopatii (35). Przeprowadzone

w 1993 r. badania fińskie wykazały, że występująca u chorych na twardzinę polineuropatia ma charakter

neuropatii aksonalnej. Spowodowana jest bowiem zwyrodnieniem aksonalnym (36), podobnie jak w innych

zapalnych chorobach tkanki łącznej. Oznacza to, że najwcześniej patologia pojawia się w najbardziej

obwodowym odcinku aksonu (tj. nerwu obwodowego) i szerzy się w kierunku dosiebnym.

Opisane przypadki i próby kliniczne wskazują na to, że polineuropatia jest następstwem procesów zapalnych

w obrębie vasa nervorum, włóknienia otoczek nerwowych lub bezpośredniego ucisku. Chorzy na twardzinę

układową wykazują zwiększoną odpowiedź immunologiczną wobec niektórych antygenów kolagenowych i

lamininy. Substancje te są składnikami ściany naczyniowej oraz błon podstawnych. Odpowiedź

immunologiczna skierowana przeciwko antygenom kolagenu typu I i IV oraz lamininie jest więc

odpowiedzialna za uszkodzenie naczyń, w tym również naczyń zaopatrujących nerwy (37).

W przebiegu twardziny układowej stosunkowo często występują zmiany w układzie autonomicznym (uważa

się, że m.in. objaw Raynauda jest wynikiem zaburzeń kontroli mikrokrążenia przez układ wegetatywny).

Dobrym wskaźnikiem oceny dysfunkcji tej części układu nerwowego jest ocena częstości akcji serca. Ferri i

wsp. (38) wykonali 24-godzinną rejestrację EKG metodą Holtera u 30 pacjentów cierpiących na sklerodermię

i u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Stwierdzili znacznie większą średnią częstość pracy serca i mniejszą

dobową zmienność rytmu u pacjentów z twardziną układową. To nieinwazyjne badanie wykazało

upośledzenie czynności węzła zatokowego u pacjentów z twardziną, związane ze zmienioną czynnością

układu przywspółczulnego i nadreaktywnością części współczulnej, prowadzących do zmniejszenia dobowej

zmienności rytmu serca. Zmniejszenie zmienności rytmu serca w ciągu doby jest ważnym wskaźnikiem

zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zgonu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, a także

niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych z niewydolnością serca i neuropatią cukrzycową.

Prawdopodobnie taka zależność istnieje również u pacjentów cierpiących na twardzinę układową. Ciekawą

korelację wykazano również pomiędzy występowaniem zaburzeń funkcji węzła zatokowego (skłonność do

tachykardii i arytmii), a obecnością w surowicy pacjentów przeciwciał Scl-70 (50). U starszych pacjentów, u

których wykryto przeciwciała Scl-70, względne ryzyko śmierci było wyższe niż u pozostałych chorych.

Pancera i wsp. (39) stwierdzili, że u pacjentów z twardziną i zmianami restrykcyjnymi płuc istnieje ścisły

związek pomiędzy zaburzeniem wentylacji płuc a dobową zmiennością częstości rytmu serca. Zmiany płucne,

w tym śródmiąższowe włóknienie płuc, wydają się zaburzać kontrolę układu autonomicznego nad rytmem

serca. W trakcie wykonywania testu pochyleniowego (tilt-testu) pacjenci z rozpoznaną twardziną układową

wykazywali brak lub małą zmienność częstości akcji serca. Prawdopodobnie wiąże się to z upośledzeniem

funkcjonowania baroreceptorów łuku aorty i zatoki szyjnej, które za pośrednictwem układu adrenergicznego

regulują ciśnienie tętnicze krwi i w efekcie wpływają na częstość pracy serca (39).

Objęcie procesem chorobowym układu autonomicznego w przebiegu twardziny może być także potencjalną

przyczyną zaburzeń motoryki przełyku (40). Nie jest jak poprzednio uważano jedynie atrofią mięśniówki i

odkładaniem się złogów kolagenu w ścianie przewodu pokarmowego. Lock i wsp. (40) wykazali, że u

pacjentów z dysfunkcją układu autonomicznego (zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego,

patologiczne odruchy źreniczne) czynność skurczowa zwieracza przełyku mierzona manometrycznie była

znacznie bardziej upośledzona niż w grupie pacjentów, u których nie stwierdzono zajęcia układu

autonomicznego.

Mężczyźni chorujący na twardzinę układową mogą skarżyć się na impotencję. Prawdopodobnie nie jest ona

jednak związana z neuropatią autonomiczną, lecz ze zmianami w obrębie naczyń krwionośnych (41).

Miopatie

Omawiając zmiany neurologiczne w przebiegu twardziny układowej, szczególną uwagę należy poświecić

miopatiom. Mimo, iż tkanka mięśniowa nie stanowi części układu nerwowego, jest z nim ściśle związana.

Przyjmuje się, że zmiany mięśniowe występują u około 17% (42), a nawet 22% (24) pacjentów cierpiących na

sklerodermię. Charakter i stopień uszkodzenia mięśni może być różny. Mogą to być łagodne miopatie,

charakteryzujące się niewielkim osłabieniem siły mięśniowej, miernym zwiększeniem aktywności kinazy

kreatynowej, aldolazy i bez cech zapalnych w obrazie mikroskopowym (jedynie włóknienie mięśni).

Występują również przypadki w pełni rozwiniętego i spełniającego kryteria zapalenia wielomięśniowego, ze

znacznym osłabieniem siły mięśniowej, zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, miogennym zapisem

elektromiograficznym i typowymi zmianami w wynikach badań histopatologicznych wycinków mięśniowych

(martwica, regeneracja, nacieki zapalne z komórek jednojądrzastych, zwyrodnienie włókien mięśniowych) (8).

Przypadki współistnienia twardziny układowej i zapalenia wielomięśniowego są klasyfikowane najczęściej

jako zespół nakładania. Opisano pojedyncze przypadki występowania zapalenia mięśni z obecnością ciałek

wtrętowych u pacjentów z twardziną układową (43). Jednak większość autorów zalicza miopatie zapalne do

grupy chorób często współistniejących z twardziną układową. Nie traktuje się ich jako objawów związanych z

samą chorobą, podobnie jak nużliwość męczliwą i stwardnienie rozsiane (44).

Podsumowanie

Spojrzenie na twardzinę układową jako chorobę, w przebiegu której zajęcie układu nerwowego występuje

sporadycznie, powinno ulec zmianie. Występujące, częściej niż dawniej przypuszczano, zapalenie naczyń

ośrodkowego układu nerwowego w znacznej części przypadków odpowiedzialne jest za objawy

neurologiczne. Niedoceniane z uwagi na brak ścisłego powiązania etiologicznego, takie objawy jak bóle

głowy i epizody przejściowego niedokrwienia mózgu mogą być obecnie tłumaczone jako zjawiska zależne od

napadowego kurczu tętnic ośrodkowego układu nerwowego. Nie można też wykluczyć roli zaburzeń

immunologicznych i metabolicznych w patogenezie zmian ze strony ukladu nerwowego, tym bardziej, że

niektórym składnikom tkanki łącznej (np. glikozoaminoglikanom) przypisuje się rolę w zachowaniu

prawidłowej czynności układu nerwowego. Większą uwagę należy też poświęcić obwodowemu układowi

nerwowemu. Można przypuszczać, że objawy uszkodzenia tego układu mogą o wiele lat wyprzedzać

wystąpienie twardziny.

Twardzina układowa jest mało poznaną, ciężką chorobą układową, której patomechanizm obejmuje w różny

sposób układ nerwowy, co jest nie tylko przedmiotem badań patofizjologicznych, ale ma istotne znaczenie dla

praktyki klinicznej.

Piśmiennictwo:

1. Stephens C. i wsp.: Familial scleroderma: Evidence for enviromental versus genetic trigger. Br. J.

Rheumatol. 1995, 33: 1131-1135.

2. Silman A., Newman J.: Epidemiology of systemic sclerosis. Curr. Opinion. Rheumatol. 1996, 8:

585-589.

3. Carwile Roy E.: Pathogenesis of systemic sclerosis (scleroderma). w: Koopman W.J. Arthritis and

alied Conditions. A Textbook of Rheumatology. Williams and Wilkins, Baltimore 1997: 1481-1490.

4. Report of a meeting of physicians and scientists systemic sclerosis: Current pathogenetic concepts

and future prospects for targeted theraphy. Lancet 1996, 347: 1453-1458.

5. Hietarinta M. i wsp.: Association of anti-U1RNP and anti-Scl-70 antibodies with neurological

manifestation in systemic sclerosis (scleroderma). Scand. J. Reumatol. 1994, 23: 64-67.

6. Lee P. i wsp.: Neurological manifestation in systemic sclerosis (scleroderma). J. Rheumatol. 1984,

11: 480-483.

7. Ainida H. i wsp.: The prevalence of neuropsychiatric syndrome in systemic lupus erythematosus.

Neurology 2001, 57 :496-500.

8. Steven J.L.: Case of scleroderma with pronounced hemiatrophy of the face, body and extremities -

death from ovarian tumor-account of the postmortem examination: a sequel. Glasgow Med. J. 1898,

50: 401.

9. McHugh N.J.: Systemic sclerosis: HLA antigens, autoantibodies and the brain. Br. J. Reumatol.

1994, 33: 305-308.

10. Corbo M. i wsp.: Peripherial neropathy in systemic sclerosis. Clin. Neuropathol. 1993, 12: 63-67.

11. Herrich A.L.: Neurological involvement in systemic sclerosis. Br. J. Rhematol. 1995, 34:1007-1008.

12. Rutka J.T. i wsp.: The extracellular matrix of central and peripherial nervous system: structure and

function. J. Neurosurg. 1988, 69: 155-170.

13. Kahaleh B.M.: Endothelin and endothelial-dependent vasoconstrictor in scleroderma. Arthritis.

Rheum .1991, 34: 978.

14. Nobili F. i wsp.: Impaired quantative cerebral blood flow in scleroderma patients. J. Neur. Sci. 1997,

152: 63-71.

15. Pathak R., Gabor A.J.: Scleroderma and central nervous system vasculitis. Stroke 1991, 22: 410-

413.

16. Nishida A. i wsp.: Transient global anamnasia and Raynaud's phenomenon in scleroderma. Acta

Neurol. Scand. 1990, 81: 550-552.

17. Kaell A.T. i wsp.: The diversity of neurologic events in systemic lupus erythematosus. Arch. Neurol.

1986, 43: 273-276.

18. Hietaharju A. i wsp.: Central nervous system involvement and psychiatric manifestation in systemic

sclerosis (scleroderma): clinical and neurophysiological evaluation. Acta Neurol. Scand. 1993, 87:

382-387.

19. Straszecka J. i wsp.: Procesy poznawcze u chorych na twardzinę układową. Pol. Arch. Med. Wewn.

1997, 98: 213-220.

20. Heron E. i wsp.: Intarcerebral calcification in systemic sclerosis. Stroke 1999, 30: 2183-2185.

21. Ward M. i wsp.: Symptomatic spinal calcinosis in systemic sclerosis (scleroderma). Arthr. Rheum.

1997, 40: 1892-1895.

22. David J. i wsp.: Scleroderma en coup de sabre. Ann. Rheum. Dis. 1991, 50: 260-266.

23. Dupont S. i wsp.: Progrssive facial hemiatrophy and epilepsy: A common underlying dysgenetic

machanism. Neurology 1997, 48: 1013-1018.

24. Averbuch-Heller L. i wsp.: Neurologic manifestations of progressive systemic sclerosis. Arch.

Neurol. 1992, 49: 1292-1295.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: