sma.pdf

INSTYTUT MATKI I DZIECKA

ZAKŁAD GENETYKI MEDYCZNEJ

Kierownik: prof. dr hab. med. Tadeusz Mazurczak

Ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa

Tel. (022) 632-96-57, Tel/fax : (022) 632 62 24

e-mail: genetyka@imid.med.pl

TADEUSZ MAZURCZAK, IRENA HAUSMANOWA-PETRUSEWICZ,

JACEK ZAREMBA, MARIA JĘDRZEJOWSKA,

WOJCIECH WISZNIEWSKI, JANUSZ ZIMOWSKI,

ELŻBIETA FIDZIAŃSKA, JERZY BAL

ZASTOSOWANIE TECHNIK BIOLOGII

MOLEKULARNEJ W DIAGNOSTYCE RDZENIOWEGO

ZANIKU MIĘŚNI

(SMA)

EKSPERTYZA NAUKOWA

WYKONANA NA ZLECENIE MINISTERSTWA ZDROWIA

Warszawa 2003

SPIS TREŚCI

1. WSTĘP ........................................................................................................... 3

2. KLASYFIKACJA ........................................................................................... 3

3. OBRAZ KLINICZNY ..................................................................................... 5

4. BADANIA DIAGNOSTYCZNE, LECZENIE I REHABILITACJA .............8

5. PODSTAWY MOLEKULARNE SMA ..........................................................9

5.1. Gen SMN1 ............................................................................................... 11

5.2. Inne geny regionu SMA .......................................................................... 11

6. DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA ............................................................ 12

6.1. Identyfikacja delecji eksonu 7 ................................................................. .12

6.2. Identyfikacja mutacji punktowych .......................................................... 13

6.3. Badanie nosicielstwa delecji eksonu 7 genu SMN1 ..................... ........... 14

7. CHARAKTERYSTYKA POLSKIEJ POPULACJI SMA .............................. 15

8. PATOLOGIA MOLEKULARNA ...................................................................18

9. ZAKOŃCZENIE ............................................................................................. 19

10. SCHEMAT POSTĘPOWANIA W DIAGNOSTYCE

MOLEKULARNEJ SMA.................................................................................21

11. UZUPEŁNIENIA ............................................................................................ 22

11.1. Pozostałe postaci rdzeniowego zaniku mięśni .......................................23

11.2. Wybrane pozycje piśmiennictwa IMDiK PAN, IPiN

oraz IMID z zakresu SMA .................................................................24

11.3 Pobieranie i przesłanie materiału na badanie genetyczne .......................

11.4. Ośrodki wykonujące diagnostykę w kierunku SMA .............................. 25

11.5. Sekwencjonowanie genu SMN1 ..............................................................25-26

11.6. Warunki identyfikacji delecji eksonu 7 genu SMN1 ... ...........................26

1. WSTĘP

Rdzeniowy zanik mięśniowy (ang. spinal muscular atrophy, SMA) jest heterogenną

grupą dziedzicznych chorób nerwowo-mięśniowych, w których dochodzi do utraty neuronów

ruchowych rdzenia kręgowego. Najczęstszą postacią w tej grupie chorób jest dziecięcy

ksobny rdzeniowy zanik mięśniowy, dziedziczony jako cecha autosomalna recesywna.

Częstość występowania choroby szacuje się na 1 na 7-10 tysięcy urodzeń, co odpowiada

częstości nosicielstwa mutacji genowych 1 na 42 do 1 na 50 osób. Po mukowiscydozie

stanowi najczęstszą przyczynę zgonów dzieci z powodów chorób uwarunkowanych

autosomalnie recesywnie. Utrata motoneuronów rdzenia kręgowego prowadzi w

konsekwencji do postępującego niedowładu i zaniku mięśni. W ostatnich latach wykazano, że

w około 95% przypadków za wystąpienie choroby odpowiedzialne są mutacje genu SMN

(ang. survival of motoneuron), a ściślej kopii telomerowej tego genu, określanej jako SMN1

lub SMN tel . Gen ten zlokalizowany jest w tak zwanym locus SMA umiejscowionym na

długim ramieniu chromosomu 5 (5q13). Mimo wielu wątpliwości w odniesieniu do

patomechanizmu choroby analiza DNA stwarza możliwość weryfikacji rozpoznania

klinicznego SMA, a także diagnostyki prenatalnej.

2. KLASYFIKACJA

Poszczególne postacie SMA manifestują się podobnymi objawami klinicznymi, ale o

różnym stopniu nasilenia, rozkładzie zaników mięśni, sposobie dziedziczenia oraz podłożu

molekularnym. Najczęstszy w tej grupie chorób, jest ksobny dziecięcy rdzeniowy zanik

mięśni. Pozostałe postacie występują rzadko.

Rycina 1

SMA 1 (choroba Werdniga-

Hoffmanna) - początek 0-6 miesiąc

życia

Obraz kliniczny ksobnego dziecięcego i młodzieńczego rdzeniowego zaniku mięśni

charakteryzuje się dużym zróżnicowaniem początku i nasilenia objawów. Zgodnie z

ustaleniami Międzynarodowego Konsorcjum SMA (1991) przyjmuje się podział choroby na

trzy podstawowe formy kliniczne (Tab. 1, Ryc. 1-3)

Rycina 2

SMA 2 (postać pośrednia) - początek 6-18

miesiąc życia

Rycina 3

SMA 3 (choroba Kugelberga

-Welander) - początek

powyżej 18 miesiąca życia

Dość powszechnie stosuje się również klasyfikację wg Zerres'a, w której formę

łagodną (SMA 3) dzieli się na dwie podgrupy: z zachorowaniem poniżej 3 rż (SMA3a) i

zachorowaniem powyżej 3 rż (SMA 3b). Podział ten wiąże się z obserwacją, że w grupie

dzieci, u których objawy kliniczne występują poniżej 3 roku życia, zdecydowanie wcześniej

dochodzi do unieruchomienia.

Część autorów wyróżnia także formę ostrą i przewlekłą choroby Werdniga-

Hoffmanna (1a i 1b). W postaci przewlekłej (1b) dzieci przeżywają powyżej pięciu lat.

Dość trudna jest do ustalenia górna granica wieku zachorowania w formie łagodnej.

Według jednych autorów jest to 20 rok życia, według innych - 30. Należy podkreślić, że

przypadki zachorowania powyżej 20 roku życia należą do rzadkości.

Jak wspomniano powyżej, oprócz najczęstszej dziecięcej i młodzieńczej formy

dosiebnej SMA występują inne postacie rdzeniowego zaniku mięśni (tabela 5) .

W praktyce pediatrycznej warty zapamiętania jest odsiebny rdzeniowy zanik mięśni.

W przeciwieństwie do dziecięcej formy dosiebnej osłabienie i zanik dotyczą głównie mięśni

odsiebnych. Molekularnie jest to heterogenna grupa chorób, z reguły o dość łagodnym

przebiegu. Wyjątek stanowi postać przeponowa, manifestująca się niewydolnością

oddechową w okresie noworodkowym.

Wśród postaci, w których objawy kliniczne pojawiają się w wieku dojrzałym na

uwagę zasługuje rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni (choroba Kennedy’ego, ang. SBMA –

spino-bulbar muscular atrophy). Poza klasycznymi objawami dosiebnego osłabienia siły

mięśniowej w SBMA mogą wystąpić objawy opuszkowe oraz szereg objawów związanych z

dysfunkcją receptora androgenowego (ginekomastia, niepłodność). Postać ta bywa błędnie

rozpoznawana jako stwardnienie zanikowe boczne (SLA).

Pozostałe postacie występują bardzo rzadko, często są to pojedyncze opisy w

literaturze (Uzupełnienie 11.1).

Tabela 1

Dosiebny dziecięcy i młodzieńczy rdzeniowy zanik mięśni - klasyfikacja kliniczna

Typ SMA

Początek

Rozwój ruchowy

dziecka

Okres przeżycia

SMA 1

(postać ostra, choroba

Werdniga-Hoffmanna)

0-6 mż

Nigdy nie siada

samodzielnie

2-4 lata, w około 10%

kilkunastoletni

SMA 2

(postać pośrednia)

<18mż

Siada samodzielnie,

nie chodzi

zależny od powikłań, często

wieloletni

SMA 3

(postać łagodna, choroba

Kugelberga-Welander)

>18mż Chodzi bez pomocy

zależny od powikłań, często

przeciętny jak w populacji

ogólnej

3. OBRAZ KLINICZNY

Obraz kliniczny rdzeniowego zaniku mięśni jest bardzo zróżnicowany pod względem

początku i stopnia nasilenia objawów. Pewne objawy występują jednak we wszystkich

formach SMA, niezależnie od wieku i zaawansowania choroby (Tabela 2). Nigdy natomiast

nie stwierdza się zaburzeń czucia, objawów piramidowych i móżdżkowych.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: