tytuł: "Choroby reumatyczne"
autor: Irena Zimmerman-Górska
czĘść I
WIADOMOŚCI OGÓLNE
Rozdział I
TKANKA ŁĄCZNA I JEJ ROLA W USTROJU
Irena Zimmermann-Górska
1 .1 . BU DOWA I CZYN NOŚĆ TKAN KI ŁĄCZN EJ
Tkanka łączna jest głównym elementem budowy podstawowych części
układu ruchu (kości, chrząstek, więzadeł, ścięgien, powięzi,
płynu stawowego). Wchodzi ona także w skład wszystkich narządów
wewnętrznych, skóry i naczyń krwionośnych. Jej podstawową rolą
jest "podpieranie" (szkielet, zrąb łącznotkankowy narządów). Może
jednak spełniać również wiele innych zadań: jest składnikiem
rogówki i soczewki, zapewniając ich przejrzystość, wchodzi w
skład błon podstawnych, wpływając na ich przepuszczalność i
odgrywa zasadniczą rolę w procesach zapalnych i w gojeniu tkanek.
Tkanka łączna składa się z 3 zasadniczych elementów: komórek,
włókien i substancji międzykomórkowej. Do komórek tkanki łącznej
zalicza się: fibroblasty, fibrocyty, chondroblasty, chondrocyty,
osteoblasty i osteocyty, a także osteoklasty, które są
makrofagami osiadłymi w tkance kostnej. Komórki te - z wyjątkiem
osteoklastów - wytwarzają podstawowe składniki tkanki łącznej:
kolagen, elastynę i proteoglikany, Fibroblasty są to komórki
najczęściej wrzecionowate, zdolne do podziału. Fibrocyty, o
podobnych cechach morfologicznych, nie mają tej zdolności, mogą
jednak przekształcać się w fibroblasty. Proliferacja fbroblastów
jest zależna od czynników wzrostowych wytwarzanych przez płytki,
a także przez same fibroblasty (somatomedyny). Fibroblasty i
fibrocyty mają zdolności kurczliwe. Oba typy komórek syntetyzują
składniki substancji międzykomórkowej oraz substancje biorące
udział w procesie zapalnym (proteinazy). Fibroblasty mają
zdolność do chemotaksji, adherencji, ich głównym zadaniem jest
udział w procesie gojenia tkanek. Chondrocyty są to komórki
tkanki chrzęstnej, ich rola polega na syntezie proteoglikanów i
kolagenu, a także enzymów, które działają antagonistycznie w
stosunku do tych substancji. Są także źródłem niektórych cytokin
- IL-I, IL-6, czynnika martwicy nowotworów TNF a. Mają receptory
dla IL-l, estrogenów, glikokortykosteroidów i insuliny. 11
W obrębie tkanki łącznej obecne są także komórki pochodzące ze
szpiku kostnego - "osiadłe" makrofagi, czyli histiocyty oraz
komórki tuczne. Substancja międzykomórkowa składa się z włókien
kolagenowych i sprężystych oraz substancji podstawowej
przesyconej płynem tkankowym. Włókna kolagenowe. Kolagen stanowi
u człowieka ok. ,1/3 wszystkich białek ustroju. Jego głównym
składnikiem jest tropokolagen, zbudowany z 3 łańcuchów
polipeptydowych. Każdy z tych łańcuchów jest spiralą lewoskrętną:
wsżystkie trzy natomiast owijają się wokół siebie, tworząc
spiralę prawoskrętną. Obecnie rozróżnia się 11 genetycznie
uwarunkowanych typów kolagenu. Kolagen I i V występuje w prawie
całej tkance łącznej ustroju, typu II oraz IX, X i XI - w
chrząstce szklistej, typu III - w naczyniach i w tkance łącznej
embrionalnej, typu IV - w błonach podstawnych , VI i VII - w
łożysku, typu VIII - w śródbłonkach. Różnice w budowie
poszczególnych typów kolagenu polegają na różnej zawartości reszt
hydroksylizyny i hydroksyproliny (które wraz z glicyną stanowią
główne aminokwasy w łańcuchach polipeptydowych), a także cysteiny
i łańcuchów cukrowych. Najgrubsze włókna tworzy kolagen typu I,
nieco cieńsze - typu II. Są one wytrzymałe na obciążenia. Włókna
pozostałych typów kolagenu tworzą jedynie delikatne siateczki.
Degradacja kolagenu następuje pod wpływem swoistych enzymów -
kolagenaz tkankowych, które rozkładają jego cząsteczkę na 2
fragmenty peptydowe. Fragmenty te są następnie trawione przez
proteazy i peptydazy. Dzięki regulacji aktywności kolagenaz przez
układ aktywatorów i inhibitorów zostaje zachowana równowaga
między syntezą a degradacją kolagenu. Włókna sprężyste zbudowane
są z elastyny. Elastyna jest białkiem o budowie nieco zbliżonej
do kolagenu. Wzdłuż jej włókien występują spiralnie zwinięte
odcinki łańcuchów polipeptydowych, nadające im dużą elastyczność.
Elastyna wchodzi głównie w skład ścian dużych tętnic, w mniejszej
ilości występuje w skórze, więzadłach i powięziach. Degradacja
elastyny następuje pod wpływem enzymów - elastaz, wytwarzanych
przez leukocyty i tkanki. Substancja podstawowa tkanki łącznej
składa się z proteoglikanów, czyli kompleksów białek z
glikozaminoglikanami. Składnikami glikozaminoglikanów jest
heksozamina, kwas uronowy i grupy siarczanowe. Do związków tych
zalicza się siarczany: keratanu, dermatanu i heparanu oraz kwas
hialuronowy (który nie ma grupy siarczanowej). Proteoglikany
zbudowane są z trzonu białkowego, wokół którego rozmieszczane są
łańcuchy glikozaminoglikanów. Monomery proteoglikanów łączą się
z łańcuchern kwasu hialuronowego. Kwas hialuronowy jest związkiem
silnie polianionowym i tworzy liczne pętle, których "oczka"
decydują o przenikaniu innych substancji. Kwas hialuronowy
wydzielany jest m.in. przez komórki typu B błony maziowej i
stanowi główny składnik płynu stawowego. Jego duża lepkość i
elastyczność powodują, iż tworzy on warstwę ochronną na
powierzchni chrząstki stawowej, nadaje powierzchniom stawowym
śliskość i jest "amortyzatorem" stawu pończas jego obciążenia.
Glikoproteiny "łączące" tkanki łącznej. W substancji
międzykomórkowej znajduje się wiele glikoprotein tzw.
adhezyjnych, które stanowią podporę dla komórek i mają wpływ na
ich funkcję. Należą do nich m.in. laminina, fibronektyna i
trombospondyna. 12
Laminina jest czynnikiem chemotaktycznym dla granulocytów,
zwiększa również aktywność makrofagów. Fibrońektyny aktywują
ukierunkowaną migrację fibroblastów i komórek śródbłonka.
Receptor dla fibronektyn znajduje się również na monocytach i
granulocytach obojętnochłonnych. Trombospondyna ma zdolność
wiązania włóknika i fibronektyn. W wiązaniu komórek ze
składnikami substancji międzykomórkowej uczestniczą integryny
oraz receptor dla lamininy i elastyny. 1.2. BUDOWA I CZYNNOŚĆ
STAWÓW ORAZ TKANEK OKOŁOSTAWOWYCH W układzie kostno-stawowym
człowieka istnieją 3 rodzaje połączeń kości między sobą: ścisłe,
czyli nieruchome, półścisłe albo słabo ruchome oraz wolne, czyli
stawy właściwe. Do polączeń ścislych należą więzozrosty (np.
połączenia między hzkami kręgowymi) i chrząstkozrosty (spojenie
łonowe, połączenie trzonów kręgowych). Połączenia półścisłe i
wolne składają się z takich samych elementów, tj. powierzchni
stawowych pokrytych chrząstką oraz z jamy stawowej, wypełnionej
płynem stawowym, i torebki stawowej (ryc. 1.1). Łączą one jednak
kości o odmiennie ukształtowanych powierzchniach. W stawach
pólścislych powierzchnie te są płaskie, a kości zespolone przez
mocne więzadła mogą się tylko nieznacznie przesuwać (np. stawy
krzyżowo-biodrowe, stawy między kośćmi nadgarstka). Polączenia
wolne wiążą zakrzywione powierzchnie stawowe, co umożliwia
znaczną ruchomość stawów. Stawy wolne można podzielić na trzy
grupy w zależności od liczby osi, względem których możliwy jest
ruch w stawie. W stawach jednoosiowych może się odbywać ruch
zginania i prostowania oraz ruch obrotowy. W stawach dwuosiowych
oprócz zginania i prostowania możliwe jest przywodzenie i
odwodzenie. Wreszcie w stawach wieloosiowych możliwe są wszystkie
wymienione rodzaje ruchów. Chrząstka stawowa jest chrząstką
szklistą, o grubości warstwy od 1 do 7 mm; pełni ona razem z
płynem stawowym rolę "amortyzatora" stawu, a jej gładka i śliska
powierzchnia ułatwia przesuwańie się kości względem siebie.
Chrząstka jest zbudowana z komórek (chondrocytów), włókien oraz
z substancji podstawowej, nie zawiera naczyń ani nerwów, nie jest
otoczona ochrzęstną - powierzchnia jej styka się bezpośrednio z
płynem stawowym. Chondrocyty stanowią tylko 0,01-0,1% masy
chrząstki. Są one ułożone w 3 warstwach: powierzchownej,
pośredniej i głębokiej (ryc. 1.2). W chrząstce wyróżnia się
ponadto czwartą warstwę "przejściową" oraz warstwę najgłębszą,
częściowo zwapniałą, związaną ściśle z warstwą podchrzęstną
kości. W warstwie powierzchownej chondrocyty są spłaszczońe,
układają się równolegle do powierzchni, tworząc "arkady" w sieci
włókien kolagenowych. Rosnąc syntetyzują one duże ilości białek
wchodzących w skład włókien kolagenowych i proteoglikanów. U
ludzi dorosłych są one mało aktywne. Aktywne chondrocyty znajdują
się w warstwie pośredniej. Są one okrągłe lub owalnę, zawierają
duże ilości białka, glikogen i lipidy. Chondrocyty warstwy
podstawowej wykazują często cechy zwyrodnienia (wakuolizacja).
Włókna kolagenowe znajdujące się w obrębie chrząstki są skręcone
spiralnie i tworzą trójwymiarową sieć, w której rozmieszczone są
cząsteczki proteoglikanów. Taka budowa zapewnia spójność i
elastyczność chrząstki ("poduszka z pierza") (ryc. 1.3).
Proteoglikany mają właściwości żelu i ich połączenie z
cząsteczkami wody dodatkowo zwiększa sprężystość tkanki
chrzęstnej. Jedynym źródłem składników odżywczych dla chrząstki
jest płyn stawowy, z którego podczas ruchu (faza odciążenia)
przenikają do niej odpowiednie substancje. . Torebka stawowa
składa się z dwóch warstw: wewnętrznej, czyli błony maziowej, i
zewnętrznej, zwanej błoną włóknistą. Błona maziowa (membrana
synovialis) stanowi wyściółkę wewnętrzną jam stawowych (z
wyjątkiem powierzchni chrząstki) i pochewek ścięgnistych. Na jej
powierzchni, tworzącej fałdy i kosmki, znajdują się liczne
poduszeczki tłuszczowe. Błona maziowa jest unerwiona i
unaczyniona - ma własny układ naczyń włosowatych, rozpoczynający
się na granicy chrząstki i kości, połączony z naczyniami kości
i jamy szpikowej. Naczynia błony maziowej nie łączą się natomiast
z naczyniami torebki włóknistej, więzadeł i innych elementów
stawu. Układ naczyń błony maziowej zawiera liczne połączenia
tętniczo-żylne i sieć naczyń włosowatych, które pod wpływem wielu
czynników (wzrośt temperatury, działanie leków) mogą przestać
pełnić swoje funkcje. Pod mikroskopem świetlnym można odróżnić
dwie warstwy błony maziowej: powierzchowną i głęboką. Warstwa
powierzchowna składa się z 1-3 rzędów komórek noszących nazwę
komórek wyściółkowych lub synowiocytów. Komórki te są luźno
ułożone, mają liczne wypustki, splatające się ze sobą. Nie ma
między nimi substancji kitowej, co odróżnia powierzchnię błony
maziowej od śródbłonków i umożliwia jej znaczną przepuszczalność.
Komórki te są natomiast "zatopione" w fibronektynie -
glikoproteidzie o szczególnym powinowactwie do kolagenu. W
mikroskopie elektronowym w warstwie wyściółkowej odróżnia się dwa
typy komórek - A i B. Komórki typu A są duże, przypominają
makrofagi, zawierają liczne lizosomy i mają zdolność fagocytozy.
Komórki typu B są mniejsze, podobne do fibroblastów, mają obfitą
ergastoplazmę. Wytwarzają one m.in. kwas hialuronowy. W błonie
maziowej znajdują się również komórki dendrytyczne mające
zdolność prezentacji antygenu, komórki tuczne i pojedyncze
limfocyty. Warstwa głęboka czyli podwyściółkowa błony maziowej
zależnie od układu włókien kolagenowych i innych elementów może
należeć do typu siateczkowegó, włóknistego lub thzszczowego.
Znajdują się w niej liczne naczynia. Naczynia włosowate w błonie
maziowej mają "okienka" w komórkach śródbłonka, decydujące o
transporcie przez tzw. barierę naczyniowo-maziówkową. Błona
maziowa pełni w stawie funkcję trojaką: stanowi wspomnianą
barierę między krążeniem a środowiskiem płynu stawowego, wytwarza
niektóre składniki płynu i eliminuje z niego zbędne lub szkodliwe
elementy. Błona włóknista zbudowana jest z włókien kolagenowych
tworzących zwartą, mocną sieć połączoną dodatkowo z więzadłami
i ścięgnami łączących się ze stawem mięśni. Płyn stawowy, czyli
maź stawowa (synovia), stanowi mieszaninę składników osocza,
przenikających przez ściany naczyń krwionośnych błony maziowej,
oraz substancji wytwarzanych w stawie. Z osocza przenikają do
płynu elektrolity, cukier, kwas moczowy i białko o masie
cząsteczkowej mniejszej od 160000. Bardzo ważnym składnikiem
płynu jest kwas hialuronowy (p. wyżej). W płynie stawowym
znajdują się również elementy komórkowe (ok. 60 w mm3). Są to
głównie monocyty, limfocyty i nieliczne granulocyty, pojedyncze
synowiocyty i osteoklasty.Oprócz podstawowych elementów budowy
niektóre stawy wolne zawierająchrząstki śródstawowe (krążki lub
łąkotki), obrąbki stawowe, więzadła i kaletki. Krążki stawowe
składają się z włókien kolagenowych i chrząstki włóknistej; w
niektórych stawach oddzielają one od siebie powierzchnie stawowe.
Łąkotki są to twory zbudowane z chrząstki włóknistej, odgrywające
rolę dodatkowych amortyzatorów stawów. Obrąbki stanowią
przedłużenie brzegów panewek stawów, zbudowane są z tkanki
chrzęstnej, zabezpieczają zwartość stawów. Więzadła składają się
z włókien kolagenowych, mogą być zespolone z torebką stawową lub
bezpośrednio łączyć ze sobą kości. Ruch w stawach zależy od
skurczu mięśni szkieletowych. Są to mięśnie poprzecznie
prążkowane, łączą się one z kością bezpośrednio lub za pomocą
ścięgien. Ścięgna zbudowane są głównie z włókien kolagenowych.
Niektóre z nich są otoczone pochewkami ścięgnistymi wysłanymi
wewnątrz błoną maziową i zawierającymi płyn podobny do płynu
stawowego. Miejsca, w których mięsień lub ścięgno jest położone
ponad kością lub torebką stawową, są często zabezpieczone
kaletkami. Kaletki są zbudowane z włóknistej tkanki łącznej,
wysłane błoną maziową i wypełnione płynem, co znacznie ułatwia
ruch. Przyczep ściggnisty (enthesis) składa się z warstwy kości
pozbawionej okostnej, warstwy chrzęstnej o charakterystycznej
budowie i końcowej, bogato unerwionej części ścięgna (ryc. 1.4).
1.3. ZABURZENIA FUNKCJI TKANKI ŁĄCZNEJ
Choroby tkanki łącznej spowodowane defektami genetycznymi są
bardzo rzadkie. Defekty te powodują przeważnie nieprawidłową
syntezę kolagenu (zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa).
Ostatnio coraz więcej danych przemawia za podobnym uwarunkowaniem
pierwotnej choroby zwyrodnieniowej stawów. Defekt ten jednak nie
został dokładnie określony. Zaburzenia funkcji tkanki łącznej
wywołane są często przez proces zapalny. Do zaburzeń tych należy
czynnościowe "cofanie się" komórek tkanki łącznej, prowadzące np.
do wzmożonej syntezy kolagenu typu III (embrionalnego) zamiast
typu II, co prowadzi do rozrostu warstwy środkowej naczyń.
Zamiast kolagenu typu II w nadmiarze bywa produkowany również
kolagen typu I i IV. Pod wpływem procesu zapalnego może dojść do
zwiększonego uwalniania i wzrostu aktywności enzymów
degradujących składniki tkanki łącznej, np. kolagenaz. Są one
wytwarzane przez komórki ziarniny reumatoidalnej i komórki
znajdujące się w guzkach reumatoidalnych, makrofagi, chondrocyty
i granulocyty. Dotychczas wyizolowano z tkanek kręgowców ok. 30
kolagenaz. Po okresie zwiększonej degradacji tkanki łącznej
następuje faza nasilonej syntezy, mającej na celu "gojenie"
tkanek. Syntetyzowany jest kolagen o zwiększonej ilości
hydroksyproliny i silniej skręconych łańcuchach - dochodzi do
włóknienia i powstawania zrostów. "Odsłonięte" włókna kolagenowe,
pozbawione ochronnej warstwy proteoglikanów ułatwiają
krystalizację hydroksyapatytu. W tkance włóknistej pojawiają się
beleczki kostne powodujące jej zesztywnienie. Proces zapalny
wjamie stawowej prowadzi do depolimeryzacji kwasu hialuronowego,
który traci zdolność tworzenia pętli, ma mniejszą lepkość i
przestaje pełnić swoją funkcję w stawie.
Niezupelnie poznane jest jeszcze znaczenie fbronektyny, która w
procesach zapalnych syntetyzowana jest obficie in.in. w hzszczce
stawowej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (p. rozdz.
12). Fibronektyna ma silne powinowactwo do kolagenu, fibroblastów
i kwasu hialuronowego, wiąże się z kompleksami immunologicznymi
i być może odgrywa rolę opsoniny. Na zaburzenia funkcji tkanki
łącznej mogą mieć wpływ również autoprzeciwciała. W przebiegu
wielu chorób można wykrywać w ustroju przeciwciała przeciw
kolagenowi i produktom jego degradacji, przeciw elastynie,
"trzonowi" bialkowemu proteoglikanów i fibronektynie. Rola tych
przeciwciał nie jest dotychczas poznana.
Rozdział 2
M ECHAN IŹMY PATOG EN ETYCZN E W CHOROBACH TKANKI ŁĄCZNEJ lrena
Zimmermann-Górska Przyczyna większości chorób reumatycznych nie
jest znana - wyjątek stanowią zmiany zapalne wywołane przez
niektóre drobnoustroje i zmiany pourazowe. W wielu zespołach
chorobowych podejrzewa się etiologię wirusową lub wpływ czynników
genetycznych. Lepiej poznano natomiast zjawiska zachodzące w
patogenezie tych chorób. Należą tu niektóre zaburzenia
metaboliczne, reakcje immunologiczne, zapalne, procesy naprawcze
i gojenie się tkanek. Przeważnie wszystkie te zjawiska odgrywają
rolę w powstawaniu choroby równocześnie. Niniejszy rozdział
zawiera wybrane wiadomości, które ułatwią omówienie patogenezy
poszczególnych zespołów chorobowych w dalszych częściach
podręcznika. 2.1. KOMÓRKI UCZESTNICZĄCE W REAKCJACH
IMMUNOLOGICZNYCH I W PROCESIE ZAPALNYM W CHOROBACH TKANKI ŁĄCZNEJ
Zjawiska immunologicżne i reakcje zapalne związane są z
czynnością wielu komórek. Makrofagi, należące do układu
jednojądrowych komórek fagocytujących (Mononuclear Phagocyting
System - MPS), przekształcone w tkankach z monocytów krwi
obwodowej, oprócz fagocytozy pełnią funkcję komórek
prezentujących antygen, są źródłem wielu cytokin i innych
czynników aktywnych biologicznie, niektórych enzymów, fbronektyny
i proteoglikanów. Limfocyty T pomocnicze (Th, antygen
różnicowania CD4), supresyjno-cytotoksyczne (Ts, Tc. antygen
różnicowania CD8), komórki NK i K oraz limfocyty B,
odpowiedzialne są za komórkową i humoralną odpowiedź
immunologiczną. Granulocyty obojętnochłonne odgrywają rolę
komórek fagocytujących. Fagocytoza wiąże się z uwalnianiem wielu
substancji uczestniczących w dalszym procesie zapalnym i
niszczeniu tkanek. Należą do nich pochodne tlenu cząsteczkowego,
metabolity lipidów błonowych (eikozanoidy), czynnik aktywujący
płytki (PAF) i enzymy lizosomalne-m.in. hydrolazy aktywne w małym
pH, obojętne proteazy serynowe, z 19
lizozym, katepsyna G, elastaza i mieloperoksydaza zawarte w
ziarnistościach azurofilnych oraz laktoferryna, kobalofiliny,
kolagenaza i lizozym pochodzące z ziarnistości specyficznych, a
także żelatynaza zawarta w tzw. cząsteczkach C. Granulocyty są
ponadto źródłem niektórych cytokin. Komórki tuczne mają
ziarnistości zawierające aminy biogenne (histamina, serotonina),
obojętne proteazy (chymaza, tryptaza), proteoglikany (heparyna,
siarczan chondroityny), kwaśne hydrolazy, aktywator plazminogenu,
czynniki chemotaktyczne, cytokiny (TNF). W przebiegu zapalenia
komórki tuczne są ponadto źródłem pochodnych kwasu
arachidonowego, adenozyny i wolnych rodników tlenowych. Wszystkie
te substancje uczestniczą w procesach żapalnych w chorobach
tkanki łącznej. Płytki krwi mają również ziarnistości zawierające
m.in. serotoninę, czynnik von Willebranda, plazminogen, az-
inhibitor plazminy, czynniki wzrostu i wiele innych. Aktywacja
płytek prowadzi do ich adhezji i agregacji, produkcji
eikozanoidów, interakcji z innymi komórkami uczestniczącymi w
zapaleniu. Szczególne znaczenie ma udział płytek w procesie
krzepnięcia krwi w stanach zapalnych. Płytki są ponadto źródłem
PAF, niektórych integryn i selektyn. Komórki śródbłonka naczyń
wytwarzają niektóre czynniki krzepnięcia, a także substancje
działające przeciwkrzepliwie (antytrombina III, prostacyklina)
i fibrynolitycznie (aktywator plazminogenu), endoteliny (peptydy
wywohzjące skurcz ściany naczyń) i konwertazę powodującą
przejście angiotensyny I w angiotensynę II oraz białka adhezyjne.
Wszystkie te związki mają istotne znaczenie w procesie zapalnym.
...
SEJSMIK