9

CHOROBY GENETYCZNE CZŁOWIEKA O CHARAKTERZE MUTACJI PUNKTOWYCH

SPIS TREŚCI:

1.       Ogólna charakterystyka mutacji

·         Definicja mutacji

·         Podział mutacji ze względu na powstawanie

·         Podział mutacji ze względu na skalę zmiany

·         Efekty powstania mutacji

2.       Choroby genetyczne człowieka

·         Ogólna charakterystyka chorób genetycznych człowieka

·         Choroby genetyczne człowieka o charakterze mutacji punktowych

I.  Choroby uwarunkowane autosomalnie recesywnie

II.     Choroby uwarunkowane autosomalnie dominująco

III.  Choroby sprzężone z chromosomem X, uwarunkowane recesywnie

IV.  Choroby genetyczne wieloczynnikowe

3.       Poradnictwo genetyczne

4.       Zakończenie

5.       Źródła

1. OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA MUTACJI

Mutacja to nagła, skokowa zmiana w materiału genetycznego, która może się dziedziczyć. Mutacje mają charakter losowy i bezkierunkowy. Zmiany powstają bez żadnego planu i najczęściej nie sposób przewidzieć ich skutków. Nie każda mutacja się dziedziczy. Te, które zachodzą w komórkach somatycznych, zwykle nie są przekazywane potomstwu (chyba, że organizm taki rozmnaża się wegetatywnie np., przez kłącza, bulwy, cebule, rozłogi, itp.). Mutacje w liniach płciowych, podczas spermatogenezy i oogenezy są przekazywane potomstwu.

Mutacje  mogą być wywoływane przez różne czynniki

Mutacje samorzutne (spontaniczne) powstają bez wyraźnego w udziału czynników fizycznych lub chemicznych. Częstość zachodzenia mutacji tego rodzaju jest bardzo mała (jedna na milion albo nawet na miliard). Mutacje spontaniczne mogą powstawać na skutek przypadkowego oddziaływania trudno uchwytnych czynników z zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych na konformację przestrzenną aparatu replikacyjnego albo jego konstrukcyjną właściwość procesu replikacji (każdy proces biologiczny daje pewien odsetek błędów wynikających z samej złożoności jego przebiegu).Główna przyczyna to błąd polimerazy DNA i systemów naprawy prowadzący do mutacji genowych lub nieprawidłowe crossing- over powodujące powstanie mutacji struktury chromosomów.

Mutacje indukowane powstają przy udziale czynnika fizycznego, chemicznego lub biologicznego (wirusy onkogenne z grupy prowirusów, niektóre protisty ). Do fizycznych czynników mutagennych (wywołujących mutacje) zaliczyć należy przede wszystkim:

- promienie jonizujące, rentgenowskie (X) i gamma wyzwalane w czasie rozpadu pierwiastków radioaktywnych. Promieniowanie takie niesie duże porcje energii, które są pochłaniane przez składniki DNA i cząsteczki te ulegają uszkodzeniu – najczęściej rozerwaniu i przyczyniają się do mutacji struktury chromosomów.

- promienie ultrafioletowe (UV). Są one szczególnie niebezpieczne dla małych organizmów oraz dla powierzchniowych warstw ciała większych, np. człowieka. Najpoważniejsze skutki wywołują fale od długości ok. 260nm, ponieważ w tym przedziale przypada maksimum absorpcji promieni przez DNA. Na wzrost poziomu promieni UV ma m.in. wpływ dziura ozonowa. Promienie tego rodzaju stymulują powstawanie wiązań pomiędzy pirymidynami leżącymi obok siebie w jednym łańcuchu polinukleotydowym. Szczególnie często takie połączenia tworzą się pomiędzy cząsteczkami tyminy – powstają wówczas tzw. dimery tymidynowe – mostki tymidynowe  które zakłócają odczyt DNA;

- wysoka temperatura – ma wpływ na tempo reakcji i jakość pracy enzymów, np. polimeraza nie sprawdzi komplementarności nukleotydów.

Mutageny chemiczne głównie modyfikują zasady azotowe i ich lista stale wydłuża się, oto kilka z nich:

- kwas azotawy – powoduje oksydacyjną dezaminację (grupy –C-NH2  przekształcane są w

-C=O). w ten sposób adenina zmienia się w tzw. hipoksantynę a cytozyna w uracyl. Ta pierwsza zachowuje się jak guanina. Ostatecznie: zamiast pary AT powstaje para GC, natomiast zamiast pary CG w cząsteczkach potomnych funkcjonuje para TA;

- substancje zawarte w dymie papierosowym np. benzopiren.

- alkaloid roślinny kolchicyna otrzymywana z zimowitu jesiennego zatrzymuje wytwarzanie wrzeciona kariokinetycznego. Stosowana jest w mutacjach indukowanych  materiału roślinnego w celu uzyskania poliploidyzacji.

- niektóre leki np. cytostatyki, antybiotyki

- środki konserwujące produkty spożywcze np. azoty sodu

- związki występujące w pokarmach np. aflatoksyny w grzybach Ich powstanie wiąże się z nieprawidłowo przetrzymywaną żywnością.

- gazy bojowe np. iperyt

- barwniki akrydynowe wnikające między cząsteczki puryn i pirymidyn powoduja błędy w replikacji

Czynniki mutagenne biologiczne……………..

MUTACJE RÓŻNIĄ SIĘ SKALĄ ZMIANY

Zmianie może ulec zarówno niewielki fragment DNA jaki i cały genom. Rzeczywiście mutacje mają różny zasięg. Co odzwierciedla ich podstawowa klasyfikacja. Zakłada ona proste kryterium podziału – wielkość zmiany. W tym logicznym systemie podzielono na:

1.       Genowe ( punktowe) – takie, w których zmiana sekwencji neuklotydowej odbywa się na odcinku DNA mniejszym niż jeden gen. Najczęściej jest zmiana pojedynczej pary nukleotydów lub sekwencji niewiele dłuższej. Nie można ich diagnozować przy użyciu mikroskopu.

2.       Chromosomowe (aberracje chromosomowe) – takie, w których zmianie ulega struktura jednego chromosomu. Są to mutacje o zasięgu większym niż jeden gen i mniejszym niż cały chromosom. Niektóre z takich mutacji można diagnozować metodami mikroskopii na podstawie zmian w wyglądzie chromosomów.

3.       Genomowe – polegające na zmianie liczby kompletnych chromosomów. Tego rodzaje mutacje można stwierdzić analizując idiogramy pod mikroskopem.

MUTACJE PUNKTOWE (genowe) MOGĄ WYWOŁYWAĆ BARDZO RÓŻNE EFEKTY

Mutacja punktowa najczęściej powstaje jako skutek błędu kopiowania matrycy. Wpływ na to mają zarówno czynniki zakłócające jak i natura samego procesu replikacji.

Mutacje wynikające z podstawienia właściwej zasady przez inną nazywana jest substytucją. Podstawienie może polegać na zastąpieniu jednej puryny przez drugą (np. G przez A) lub pirymidyny pirymidyną (np. C przez T). Są to tranzycje.

W przypadku gdy zmienia się puryna na pirymidynę lub odrotnie (G lub  A na T lub C) mówimy o transwersji Niezależnie jednak od tego jaki to rodzaj podstawienia, zasięg tej mutacji ogranicza się do miejsca samej zmiany. Przykładowo jeśli błąd dotyczy jednej pary nukleotydów zmieniona zostaje tylko jedna trójka kodująca. Dzieje się tak, ponieważ w substytucji nie ulega przesunięciu ramka odczytu. Wydaje się więc, że mutacje takie nie będą wywoływały żadnego wpływu na organizm. Zmiana trzeciej zasady w kodonie często nie zmienia aminokwasu, wynika to z nadmiaru kodonów (zdegenerowany kod genetyczny ) ten rodzaj mutacji nazywany jest milczący. To określenie stosuje się również do mutacji które nie zmieniają funkcji białka (zmieniony aminokwas nie jest w centrum aktywnym tego enzymu)

Mutacje punktowe wynikają także z utraty bądź wstawienia nukleotydu. W pierwszym przypadku mówimy o delecji pary lub większej pary nukleotydów DNA. W drugim o insercji pary lub większej liczby par nukleotydu DNA. Z uwagi na sposób odczytu informacji, opuszczenie (albo dodanie) pojedynczego nukleotydu zmienia ramkę odczytu od miejsca zmiany aż do końca sekwencji kodującej. Inaczej mówiąc od miejsca defektu, wszystkie trójki zmieniają swój układ i najczęściej treść. Skutek jest np. taki, że: polipeptyd jest syntetyzowany, ale za miejscem zmiany włączane są zupełnie inne aminokwasy. Ostatecznie powstaje całkiem inne białko – najczęściej zupełnie bezużyteczne. Ten rodzaj mutacji nazywa się zmianą sensu Może też się zdarzyć, że polipeptyd jest syntetyzowany tylko do „nowo powstałego” sygnału STOP (trójka nonsensowna) tak więc synteza polipeptydu zostanie w tym miejscu przerwana, a produkt – krótki łańcuch peptydowy nie będzie spełniał żadnej funkcji biologicznej. Wówczas mówimy o mutacji typu non sensu lub stop. Tego typu mutacje wywołują choroby genetyczne

2. CHOROBY GENETYCZNE CZŁOWIEKA

Choroby dziedziczne to schorzenia spowodowane występowanie zmutowanych genów, nienormalną liczbą chromosomów lub ich nietypową strukturą. W rzeczywistości wszystkie choroby mają uwarunkowania zarówno genetyczne jak i środowiskowe (niegenetyczne), jednak w przypadku typowych chorób udział czynnika genetycznego jest tak duży, że wpływ warunków otoczenia można pominąć. Wiele mutacji powoduje brak albo powstanie wadliwej formy enzymu pełniącego ważną funkcję w łańcuchu przemian metabolicznych. Następuje wtedy przerwanie tego łańcucha czyli blok metaboliczny, który jest przyczyną chorób dziedzicznych.

CHOROBY GENETYCZNE CZŁOWIEKA O CHARAKTERZE MUTACJI PUNKTOWYCH

1.       M u t a c j e   p u n k t o w e

Ze względu na lokalizację zmutowanego genu choroby dziedziczenie dzieli się na warunkowane autosomalnie i sprzężone z płcią czyli heterochromosomalne. Te pierwsze są wywoływane przez zmutowane geny zlokalizowane w obrębie chromosomów somatycznych (autosomów), te drugie zaś zmutowane geny położone w chromosomach płci. Do tej pory nie stwierdzono u człowieka ani jednej choroby warunkowanej mutacją genu leżącego w chromosomie Y, tak więc praktycznie rzecz biorąc wszystkie choroby sprzężone z płcią występujące u naszego gatunku są warunkowane genami związanymi z chromosomem X.

Ponieważ geny (allele) mogą mieć charakter recesywny lub dominujący, choroby jednogenowe można podzielić na uwarunkowane recesywnie lub dominująco. To, jak choroba jest uwarunkowana można określić, analizując rodowody rodzin, w których stwierdzono jej przekazywanie.

Obydwie wymienione klasyfikacje stosujecie zwykle łącznie aby uwzględnić lokalizację zmutowanego genu jak i sposób dziedziczenia choroby. Największa liczba chorób jednogenowych człowieka to choroby uwarunkowane autosomalnie recesywnie oraz choroby sprzężone z chromosomem X, uwarunkowane recesywnie.

I. Choroby uwarunkowane autosomalnie recesywnie (dotyczą od 1 do 22 pary chromosomów)

Przejawiają się wyłącznie w stanie homozygotycznym – wtedy, gdy dana osoba ma zmutowane obydwa allele danego genu. Osoby, które są heterozygotami (mające oprócz zmutowanego allelu danego genu także allel prawidłowo działający) są zdrowe, jednak będąc nosicielami szkodliwego allelu, mogą przekazać go potomstwu (matka jak i ojciec).

Znane jest obecnie około 1420 chorób dziedziczących się jako cecha recesywna. W tabeli przedstawiono szacunkową częstość występowania w populacji dziecięcej.

Choroby te ujawniają się u homozygot recesywnych i występują u obu płci. Rodzice chorego dziecka zawsze są zdrowi, a fakt wystąpienia choroby u dziecka jest biologicznym dowodem na to, że są oni nosicielami zmutowanego genu. Ryzyko ponownego wystąpienia choroby u potomstwa jest duże 0, 25

Wśród małżeństw spokrewnionych istnieje zawsze większe niż populacyjne ryzyko urodzenia dziecka z chorobą autosomalną recesywną. Większe jest bowiem prawdopodobieństwo, że krewni są nosicielami tego samego zmutowanego genu odziedziczonego po wspólnym przodku. równocześnie pokrewieństwo rodziców, może stanowić podstawę do podejrzenia, że choroba ich dziecka uwarunkowana jest właśnie tym typem dziedziczenia.

Częstość występowania choroby autosomalnej recesywnej zależy od częstości genu w populacji. Im częściej występuje on, tym większe jest prawdopodobieństwo spotkania się w związku małżeńskim nosicieli tego samego genu. Na przykład co 23 osoba w Polsce jest nosicielem genu mukowiscydozy i wśród rodzin obarczonych tą chorobą rzadko można spotkać małżeństwa spokrewnione.

Cechą charakterystyczną dla tego typu dziedziczenia jest także to, że stosunkowo często choroba występuje u rodzeństwa, natomiast rzadko u innych dalszych członków rodziny chorego.

Przykłady chorób wraz z opisami:

z tego samego szlaku metabolicznego….

Ubichinon                     Trójjodotyronina

...