Interferony.doc

INTERFERONY – grupa cytokin wytwarzana i uwalniana przez komórki w odpowiedzi na zakażenie wirusowe.

Rodzaje interferonów:

a)     Typ I – produkowane przez zakażone wirusem komórki: IFN-a (leukocyty), IFN-b (fibroblasty), IFN-w, IFN-k (keratynocyty)

b)     Typ II – IFN-g (immunologiczny) produkowany przez limfocyty T stymulowane cytokinami, antygenami i mitogenami oraz komórki NK pod wpływem niektórych cytokin. Cytokiny stymulujące produkcję IFN-g to: IL –2, IL-12, IL-18, IL-21

Interferony oddziałują na komórki docelowe przez swoiste receptory posiadające strukturę heterodimerów.

IFN typu I wiążą się z receptorem zbudowanym z podjednostek IFNAR-1 i IFNAR-2, IFN-g z odrębnym receptorem zbudowanym z podjednostek IFNGR-1 i IFNGR-2.

W działaniu interferonów na komórki występuje zjawisko primingu.

Przekazywanie sygnału z udziałem kinaz JAK i białek STAT, aktywacja czynników transkrypcyjnych (m.in. NF kappa B, IRF-1) i ekspresja szeregu genów (dla MHC I
i II, FcgR1, podjednostki oksydazy NADPH komórek żernych, iNOS i wielu innych).

Działanie interferonów

1)     Działanie przeciwwirusowe

-          wpływ na przenikanie wirusów przez błonę komórkową

-          wzmagają degradację wirusowego RNA (rycina 15.17 str. 225)

-          hamują syntezę białek wirusowych poprzez aktywację kinazy białkowej R (PKR)

IFN              autofosforylacja PKR                 fosforylacja podjednostki alfa czynnika inicjującego syntezę białka            zahamowanie syntezy białek wirusowych

-          hamują elongację łańcucha białkowego

-         

aktywują deaminazę adenozyny (ADAR) w komórkach zakażonych wirusem. ADA powoduje deaminację adenozyn w obrębie dwuniciowego wirusowego RNA (adenozyna                            inozyna).  Wirusowy RNA staje się niefunkcjonalny.

Silniejsze działanie przeciwwirusowe wykazują IFN a i b.

2)     Działanie na komórki układu immunologicznego

-          nasilenie cytotoksyczności limfocytów Tc, komórek NK

-          nasilenie aktywności fagocytarnej i cytotoksyczności makrofagów

-          indukcja ekspresji cząsteczek MHC klasy I i tym samym prezentacji antygenu limfocytom Tc. IFN-g dodatkowo stymuluje ekspresję MHC klasy II

-          zwiększenie ekspresję receptorów FcR, wzmagając ADCC

-          indukcja ekspresję cząstek MHC klasy I i II

-          IFN-g hamuje migrację makrofagów zatrzymując je w miejscu rozwijającej się odpowiedzi immunologicznej

-          stymuluje różnicowanie limfocytów B do komórek plazmatycznych produkujących IgG. IgG służą jako opsoniny, kompleksy IgG-Antygen aktywują dopełniacz w drodze klasycznej.

-          Hamowanie proliferacji komórek i indukcja ich różnicowania

Na układ odpornościowy silniej wpływa IFN-g.

Zastosowanie kliniczne interferonów

1)     terapia zakażeń wirusowych: wzw A, B, C, D; AIDS, HPV

W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B stosowano IFN-a codziennie w dawce 5 mln j.

Po 4 m-cach stwierdzono:

·         zanik DNA wirusa HBV i HBV-Ag w surowicy u 32% chorych

·         zmniejszenie aktywności ALAT

·         poprawęw obrazie histopatologicznym wątroby

2)     leczenie chorób nowotworowych, m.in. PBS, białaczka włochatokomórkowa, szpiczak mnogi, raki pęcherza moczowego, jajnika

Działanie przeciwnowotworowe interferonów:

1) bezpośrednie:

-          hamowanie proliferacji i stymulacja różnicowania komórek nowotworowych

-          nasilenie ekspresji cząstek MHC i antygenów TAA

2) pośrednie

-          stymulacja odpowiedzi przeciwnowotworowej (aktywacja komórek NK, makrofagów, limfocytów Tc i. t. d.)

-          wzmożone wytwarzanie cytokin o działaniu p-nowotworowym (TNF)

12