Slajdy_biotransformacja.pdf

(21641 KB) Pobierz
Microsoft PowerPoint - P450
•2008-12-02
cc
1
•2
Faza I ccc
(funcjonalizacja)
Faza II c
cc
(biosynteza)
Faza III
(efluks)
•3
•4
Faza I
LEK
METABOLIT
LEK
METABOLIZM
Faza II
WCHŁANIANIE
EFEKT
WIġZANIE
Z BIAŁKAMI
EFEKT
NIEPOņġDANY
Faza III
LEK SPRZ Ħņ ONY LUB
METABOLIT
WYDALANIE
•5
•6
•1
•2008-12-02
c
utlenianie
hydroksylacja
Utlenianie (hydroksylacja)
redukcja (np. redukcja chinonów ã NQO*)
O
OH
H
O
hydroliza (np. h. estrów, peptydów, amidów ã
esterazy, proteazy, amidazy)
hydratacja (np. h. epoksydioli ã EH*)
detioacetylacja (np. 6-MPU ã TPMT)
izomeryzacja
N
H
O
CH 3
O
CH 3
N
H
N
H
O
O
Fenobarbital
* - zaliczane teŇ do r. II-giej fazy •7
•8
NO 2
NH 2
Cl
Cl
O
Cl
O
Cl
Oksydatywna deaminacja
Redukcja
NH
NH
H
H
OH
OH
Redukcja chloramfenikolu
NH 2
CH 3
CH 3
+
NH 3
CH 3
CH 3
O
N
Amfetamina
Fenyloaceton
O
OH
Hydroliza
O
COOH
H 2 O
+
N
CH 3
H 2
N
N
H2
CH 3
Hydroliza prokainy
•9
•10
Demetylacja
Epoksydacja i hydratacja
-CH3
O
NH 2
O
NH 2
O
NH 2
N
N
N
C
H 3
H
N
N
CH3
CH 3
O
H
OH
Imipramina
OCH 3
OH
Karbamazepina
H 3
C
H 3
C
N
-2CH 3
N
O
O
OCH 3
OH
Kodeina
•11
•12
•2
N
•2008-12-02
Typ reakcji metabolicznej zaleŇy od
charakteru i budowy zwiĢzku:
ccc
cytochromy P450
dehydrogenazy (deh. alkoholowa, aldehydowa)
monooksygenazy flawinowe
oksydazy (MAO, XO)
reduktazy ketonów i chinonów*
esterazy (cholinoesterazy osoczowe)
S-metylotransferaza tiopuryn (TPMT)
aromatazy
hydrolazy epoksydów (np. mEH)*
pierĻcienie aromatyczne i łaıcuchy alifatyczne ã
hydroksylacja
grupy metoksylowe / metyloaminowe ã
demetylacja
grupa aminowa ã N-oksydacja lub deaminacja
ugrupowania siarkowe ã S-oksydacja
grupa fenolowa lub alkoholowa ã glukuronizacja
lub sulfatacja
estry, amidy, peptydy ã hydroliza
•13
* - zaliczane czħsto jako enzymy II-fazy
•14
Reakcje przeprowadzane przez CYP450:
•15
•16
GĀ–wne reakcje II fazy
Skutki biotransformacji ksenobiotyk–w:
zmiana struktury chemicznej zwiĢzku, przygotowanie go do wydalenia;
Ŗ rozpuszczalnoĻci ksenobiotyku – wyjĢtek: sulfonamidy mogĢ po acetylacji
krystalizowaę w kanalikach nerkowych;
reakcje I fazy zwiħkszajĢ reaktywnoĻę i polarnoĻę ksenobiotyku, co
powoduje Ŗ jego aktywnoĻci biologicznej (np. paracetamol ŗ
benzochinoimina ŗ addukty białkowe, WWA ŗ diolepoksydy ŗ addukty
DNA);
dezaktywacja leków w reakcjach I fazy (wiħkszoĻę);
aktywacja proleków (np. kodeina ŗ morfina, imipramina ŗ
desmetyloimipramina, klarytromycyna ã 14-hydroksy-klarytromycyna, ŋ-
metyldopa ŗ ŋ-metylonorepinefryny);
reakcje II fazy Ř reaktywnoĻę ksenobiotyku – wyjĢtek: niektóre
halogenowane wħglowodory, np. 1,2-dibromoetan ŗ sprzħganie z kw.
siarkowym ŗ jon episulfoniowy ŗ addukty DNA
•17
•18
•3
•2008-12-02
Skutki biotransformacji leków:
Cytochrom P450
np. hydrazyna
•19
•20
Protoporfiryna IX
CYP450
Główny enzym (rodzina enzymów), katalizujĢcy
reakcje I fazy metabolizmu o masie 45-55 kDa;
Enzym o charakterze monooksygenazy (inaczej:
MFO), katalizuje reakcje zwiĢzane z metabolizmem
ksenobiotyków - epoksydacji, deaminacji,
dehalogenacji, dealkilacji, oksydacji i hydroksylacji;
Wprowadza grupy -OH, -NH 2 , -COOH lub –SH do
ksenobiotyku;
Katalizuje reakcje syntezy cholesterolu, steroidów i
hormonów steroidowych oraz metabolitów kwasu
arachidonowego (eikozanoidów).
H 2
C
R
S-
H 3
C
H 3
C
CH 2
N
N
Fe -
N
N
H 3
C
CH 3
O
O
OH
OH
•21
•22
Ewolucja CYP450
Liczba rodzin CYP450
RO ĺ LINY - 22
CZŁOWIEK - 18
mld lat
•23
•24
•4
•2008-12-02
Zapis biaĀek i gen–w CYP450
RODZINAc
c
c
c c
PODRODZINAc
c
c
cc
c
c
cc
•25
•26
§
§
§
§ cccc
§
§ c
§ c
§ c
§ cc
§
§ c
§
§ cc
§ c
§
§ c
§ c
Najwaōniejsze odmiany CYP,
metabolizujĥce ksenobiotyki:
•28
•29
cc
Jak działa system MFO ?
Cytochrom
P450
Flawoproteina: reduktaza
NADPH-cytochrom
P450
(CPR)
•30
•32
•5

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika:

Zgłoś jeśli naruszono regulamin