GŁÓWNE METABOLICZNE EFEKTY DZIAŁANIA INSULINY
1-METABOLICZNE
Ø hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie
Ø pobudzanie wychwytu glukozy przez mięśnie i tkankę tłuszczową
Ø ułatwianie gromadzenia glukozy w postaci glikogenu
Ø hamowanie lipolizy w komórkach tłuszczowych i ketogenezy w wątrobie
Ø regulacja obrotu białek
Ø wpływ na równowagę elektrolitową
2 - INNE DZIAŁANIA
Ø regulacja wzrostu i rozwoju
Ø regulacja ekspresji pewnych genów
Rodzaje insulin – insuliny humanizowane:
- o średnio długim czasie działania: Gensulin N, Polhumin N, Humin N
- mieszanki: Mixtard 30, Gensulin M3, Humulin M3
- analogi długo działające: Glargina-Lantus, Detemir-Levemir
- mieszanki analogowe: Humalog Mix 25
Wskazania do stosowania insuliny u chorych na cukrzycę typu 2:
- poważna choroba współistniejąca np. zakazenie, zawal serca
- ciąża
- zabieg operacyjny
- ciężkie ostre niewyrównanie metaboliczne tj. cukrzycowa kwasica ketonowa lub śpiączka hiperosmolarna nieketonowa
Przebieg kliniczny cukrzycy t.1
1. predyspozycja genetyczna + czynnik środowiskowy
2. faza przedcukrzycowa – obecność ICA, IAA, GADA i innych przeciwciał
3. Ujawienie się cukrzycy przypadkowa hiperglikemia; śpiączka lub kwasica ketonowa
4. Faza częściowej remisji – zapotrzebowanie na insulinę <0,3 j/kg NIE NALEŻY Przerywac leczenia
5. cukrzyca – pełna zależność od insuliny
Stadia kliniczne dm t2:
NGT – prawidłowa tolerancja glukozy
IGT/IFG -nieprawidłowa glikemia na czczo (impaired glucose tolerance/impaired casting glucose)
Cukrzyca:
- nie wymagająca insuliny
- wymagająca insluinu do wyrównania
- wymagająca insuliny do przeżycia
Zapotrzebowanie na insulinę
- między posilkami ok 1 jed na godzine
- - po posilku – zaleznie od składu pożywienia
- 10g węglowodanów (WW)- ok. 0,7-1,5j insuliny
- 100kcal białka i tłuszczu (WBT)jw.
- Średnio na dobę 0,5 – o,7j/kg masy ciala
Wskaźnik insulina węglowodany „zasada 500”
- 500 podzielone przez całkowitą dobową dawkę insuliny
- wynik wskazuje ile gramów węglowodanow pokryje 1 jed insuliny
- ma znaczenie przy doborze przedposiłkowej dawki insuliny
- Warunek: chory posiada umiejętność oszacowania ilości węglowodanów w posiłku
Leczenie insuliną
- naturalna substytucja bezwzględnego niedoboru insuliny (typ 1) i u osób z cukrzycą wtórną
- uzupełnia względny niedobór i przelamuje komórkową insulinoodporność (typ 2)
- umożliwia poprawę zdrowia i ratuje Zycie
- dostosowanie do zmienych potrzeb życiowych
Nie powinna wywoływac działan nieporządanych (hipoglikemia)
Kiedy podac insulinę?
- jeżeli maksymalne dawki 2 lub 3 leków doustnych i brak zadowalającego wyrównania glikemii
- gdy wysokie stężenie glukozy na czczo dołącz insulinę o pośrednim czasie działania (N) przed
Metody insulinoterapii
- konwencjonalna (2 wstrzyknięcia podskórnie) stosowana w cukrzycy o stabilnym przebiegu i pacjentów utrzymujących „uregulowany” tryb życia. W mniejszym stopniu wpływa na zapobieganie poposiłkowych zwyżek glikemii
- intensywna (3-4 wstrzyknięcia podskórnie lub więcej) – insluina podawana przed każdym posiłkiem + zapewniająca podstawowy poziom glikemii między posiłkami, zmniejsza ograniczenia w stuly życia, pozwala na „liberalniejsze” stosowanie diety
- pompy insulinowe – ciągly wlew podskórny
- insulinoterapia i.v. – leczenie śpiączek cukrzycowych
Wskazania do stosowania ciągłego podskórnego wlewu z insuliny
- Złe wyrowanie cukrzycy
- HbA1C >7%
- obecność zjawiska brzasku (>140-150 mg%)
- zmienność stężeń glukozy w poszczególnych dniach
- nieświadomość hipoglikemii
- zmienny tryb życia
- ciąża lub planowanie ciąży
- małe zapotrzebowanie na insulinę (<20j/24 godz)
Insulina-dawki
- początkowo – 0,5-1,0 j/kg m.c.
- okres dojrzewania, leki np.: sterydy, stres, okres okołoporodowy, kwasica, faza lutealna – 1,5-2,0 j/kg m.c.
- w cukrzycy typu 2 początkowo – 0,3-0m7 j/kg m.c.
- w cukrzycy typu 2 otyli – 1,2 j/kg m.c.
- w cukrzycy typu 2 w schemacie jednego wstrzyknięcia – do 20 j NPH (dawki większe – w dwóch wstrzyknięciach)
- UWAGA: dawka 120 j lub więcej to dawka aterogenna
Insuliny bezszczytowe
Glargina (Lantus) – zmiana glicyny na kwas asparaginowy w pozycji 21 łańcucha A i dodanie dwóch cząsteczek argininy w pozycha B31 i B32
- po iniekcji podskórnej tworzy heksametry trwalsze i bardziej zwarte niż insulina ludzka 0 wchłanianie powolniejsze i równomierne
- przy porównaniu modelu jednego wstrzyknięcia insuliny NPH z jednym wstrzyknięciem glarginy efekty metaboliczne glarginy były znamiennie lepsze
- częstość hipoglikemii nocnej przy stosowaniu glarginy była o połowę mniejsza niż przy stosowaniu insuliny NPH
Detemir – dołączenie do cząsteczki insuliny ludzkiej reszt kwasów tłuszczowych (bardziej trwałe wiązanie insuliny z albuminami osocza i równomierne jej uwalnianie w miarę zapotrzebowania)
Leczenie cukrzycy typu 1
- insulina jest lekiem ratującym życie, ale nie prowadzi do wyleczenia choroby
- głowne kierunki badań nad nowymi sposobami leczenia to:
- prewencja pierwotna – zapobieganie wystąpieniu choroby u osób z predyspozycją genetyczną poprzez modyfikacje czynników środowiskowych, m.in.: behawioralnych, socjoekonomicznych, epidemiologicznych( np. odpowiednia suplementach vit. D we wczesnym dzieciństwie)
- prewencja wtórna – zapobieganie chorobie w okresie przedcukrzycowym lub wkrótce po ujawnieniu się objawów klinicznych gdy pozostała jeszcze pula niezniszczonych komórek beta (nikotynamid, peptyd p277 białka szoku termicznego, przeciwciała anty CD3)
- alternatywne drogi podawania insuliny: m.in. wziewna (podawana przed posiłkami 3-18 jed, porównana z podawaniem podskórnym; obserwacje 3-4 letnie) insulina doustna (płynny aerozol do jamy ustnej-Oralin w fazie badań) wszczepialne pompy dootrzewnowe
- terapia genowa i wykorzystanie klonowania terapeutycznego („niezarodkowe” komórki macierzyste) – na etapie badań na zwierzętach
Insulina - przeciwwskazania
Ø Nadwrażliwość na dany rodzaj insuliny
Ø Insulinoma
Insulina rodzaje:
Ø Insuliny występują jako preparaty insuliny:
l ludzkiej,
l wieprzowej lub
l wołowej albo
l analogi insulinowe
Działania niepożądane
Ø Hipoglikemia
Ø Miejscowe objawy uczuleniowe
Ø Ogólnoustrojowe objawy uczuleniowe
Ø Lipodystrofia
Leki hipoglikemizujące i leki przeciwhiperglikemiczne w cukrzycy typu 2:
- leki hipoglikemizujące:
- pochodne sulfonylomocznika
- repaglinid
- leki przeciwhiperglikemiczne:
- pochodne biguanidu
- pochodne tiazolidynodionu
- inhibitory alfa-glukozydazy
- glitazary
Pochodne sulfonylomocznika
I generacja:
tolbutamid (Diabetol), tolazamid, chlorpropamid
II generacja:
glibenklamid (Euclamin), glipizyd (Glibenese GITS),
gliklazyd (MR) (Diaprel MR), glikwidon (Glurenorm), glimepiryd,
III generacja:
glimepiryd (Amaryl)
Pochodne sulfonylomocznika - Działanie biomolekularne
Ø Blokowanie zależnego od ATP kanału potasowego umiejscowionego w błonie komórkowej komórek beta z następową depolaryzacją komórki otwarciem kanałów wapniowych i wydzieleniem insuliny do krwi.
Działanie niepożądane:
- zwiększenie masy ciała
- łagodna hipoglikemia
- ciężka hipoglikemia
Plejotropowe działanie gliklazydu
• Silne działanie antyoksydacyjne
• Korekcja zaburzonej funkcji śródbłonka
• Zahamowanie adhezji monocytów
• Wybiórcze działanie na SUR 1
• Przywraca równowagę między krzepnięciem a fibrynolizą poprzez:
ü zmniejszenie agregacji pytek
ü aktywację tPA
Plejotropowe działanie glimepirydu
• Ochronne działanie na mięsień sercowy
• Przeciwmiażdżycowe
• Antyoksydacyjne
• Poprawiające insulinowrażliwość
• Poprawiające zaburzenia lipdowe
• Antyagregacyjne
Pochodne metiglinidu - mechanizm działania:
Ø Łączy się ze strukturami ATP – zależnego kanału potasowego komórek β i zamyka ten kanał dając efekt uwolnienia z nich insuliny
Meglitydyny – właściwości:
Ø Szybki początek działania
Ø Czas działania do 3 godzin
Ø Leków tych nie przyjmuje się, jeżeli nie spożywa się posiłku
Ø Są korzystne przy hyperglikemii po posiłkowej
Ø Lek zarejestrowany jest tylko do stosowania łącznie z metforminą, nie zaś do monoterapii ani do stosowania zamiast pochodnych sulfonylomocznika.
Meglitydyny - preparaty
Ø Nateglinid ( Starlix)
Ø Repaglinid ( Novo Norm)
Pochodne biguanidu - Działanie biomolekularne
Związki te zmieniają powierzchowny potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej w wielu komórkach
Pochodne biguanidu - mechanizm działania
Ø Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie
Ø Zwiększenie glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych
Ø Zmniejszenie nadmiernego wydzielania insuliny w diabetogennej otyłości
Ø Hamowanie lipogenezy i pobudzenie lipolizy w adypocytach
Ø Aktywacja fibrynolizy
Ø Hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy i innych heksoz, aminokwasów, witamin, kwasów żółciowych, żelaza
Działania niepożądane:
- dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (żołądkowo-jelitowe, zaparcia, metaliczny smak, brak łaknienia, nudności)
- niedokrwistość (niedobór B12 i kwasu foliowego)
- kwasica mleczanowi (nasilenie glikolizy beztlenowej)
Metformina – wskazania:
- lek pierwszego rzutu u pacjentów z otyłością
- korzystnie wpływa na lipidy
- nasila fibrynolizę
Przeciwwskazania do stosowania metforminy:
- niewdolność nerek
- niewydolność serca
- choroba niedokrwienna serca
- choroba naczyń obwodowych
- uszkodzenie wątroby
- alkoholizm
- przewlekła choroba płuc
- badania radiologiczne z zastosowaniem kontrastu
Akarboza - Mechanizm działania:
Ø Inhibitor alfa – glukozydazy co powoduje zmniejszenie i zwolnienie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego przez hamowanie trawienia disacharydaz.
Akarboza - wskazania:
Ø Wspomaganie leczenia dietetycznego
Ø W monoterapii
Ø Terapii skojarzonej łącznie z lekami zwiększającymi sekrecję insuliny i leczeniu insuliną w cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością i hipertriglicerydemią
Przeciwwskazania do akarbozy:
- ciąża i laktacja
- zapalna choroba jelita grubego
- owrzodzenie okrężnicy
- niedrożność jelit
- niewydolność wątroby
- cieżka niewydolność nerek
- zabieg operacyjny w obrębie jamy brzusznej w wywiadzie
Akarboza – Objawy niepożądane:
- żołądkowo-jelitowe: wzdęcia brzucha, biegunka
Akarboza preparat: Glucobay
Tiazolidenodiony - mechanizm działania:
Pobudzają receptory zlokalizowane na powierzchni jądra komórkowego, co powoduje zwiększenie stężenia enzymów korzystnie regulujących przemianę glukozy i lipidów.
Tiazolidynodiony - wskazania
Monoterapia
Terapia skojarzona
Tiazolidynodiony – preparaty: Rosiglitazon – nazwa międzynarodowa; AVANDIA
Wartości docelowe w leczeniu cukrzycy:
Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej:
rozniczka1