Przedkliniczny i wczesny okres ch. Parkinsona.pdf

ISSN 1734–5251

Przedkliniczny i wczesny okres

choroby Parkinsona

— diagnostyka i możliwości leczenia

neuroprotekcyjnego

Anna Krygowska-Wajs

Klinika Neurologii Collegium Medicum , Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

STRESZCZENIE

Przedkliniczny okres choroby Parkinsona (PD, Parkinson’s disease )

można określić jako okres poprzedzający rozpoznanie PD, w którym

nie stwierdza się jeszcze charakterystycznych objawów ruchowych,

jednak zanik neuronów dopaminergicznych stopniowo postępuje.

W okresie tym mogą występować niewielkie objawy pozaruchowe

lub zaburzenia wykrywane jedynie za pomocą testów fizjologicznych.

Natomiast objawy ruchowe pojawiają się, gdy stężenie dopaminy

w prążkowiu zmniejszy się o około 60–80%, a liczba neuronów do-

paminowych — o około 60%. Prowadzone w ostatnich latach badania

wskazują, że przedkliniczny okres PD trwa kilka lat. Postęp w zakresie

molekularnych badań genetycznych i neuroobrazujących stworzył

możliwość zastosowania tych metod w diagnostyce przedkliniczne-

go okresu choroby, gdy proces neurodegeneracyjny nie jest jeszcze

zaawansowany. Badania neuroobrazujące — emisyjna tomografia

komputerowa pojedynczego fotonu (SPECT, single-photon emission

computed tomography ) i pozytronowa tomografia emisyjna (PET,

positron emission tomography ) — wykazują zaburzenia układu do-

paminergicznego we wczesnym okresie choroby i umożliwiają ocenę

stopnia jej nasilenia, a także wykrycie przedklinicznego okresu cho-

roby, jeszcze przed wystąpieniem objawów. Stwierdzenie mutacji

genetycznych może być wskaźnikiem przedklinicznego okresu cho-

roby u osób bez objawów klinicznych i zaburzeń stwierdzanych

w testach fizjologicznych. Obecnie dostępnych jest wiele badań dia-

gnostycznych umożliwiających wczesne wykrycie choroby, jeszcze

przed wystąpieniem objawów klinicznych, kiedy zanik neuronów istoty

czarnej jest niewielki. Wprowadzenie leczenia hamującego lub zat-

rzymującego postęp choroby we wczesnym okresie neurodegenera-

cji dawałoby szanse na wydłużenie okresu pełnej sprawności funk-

cjonalnej pacjenta.

Słowa kluczowe: przedkliniczny okres choroby Parkinsona,

testy diagnostyczne, leczenie neuroprotekcyjne

Choroba Parkinsona (PD, Parkinson’s disease )

jest jednym z najczęściej występujących schorzeń

neurodegeneracyjnych. Częstość jej występowa-

nia w populacji po 55. roku życia wynosi około

1%, a po 75. roku życia — 3% [1]. Przyczyną kli-

nicznych objawów PD jest uszkodzenie neuronów

dopaminergicznych istoty czarnej, prowadzące do

zmniejszenia stężenia dopaminy w prążkowiu [2].

Podstawowe objawy ruchowe choroby, zdefiniowa-

ne jako charakterystyczne połączenie spowolnie-

nia ruchowego, sztywności mięśniowej i drżenia,

pojawiają się, gdy ubytek neuronów w istocie czar-

nej wynosi 60%, a stężenie dopaminy w prążkowiu

zmniejszy się o 60–80%. Rozpoznanie kliniczne PD

ustala się w zaawansowanym okresie postępujące-

go procesu neurodegeneracyjnego, kiedy zanik ko-

mórek istoty czarnej jest już znaczny (ryc. 1).

Postęp w zakresie molekularnych badań gene-

tycznych i rozwój metod neuroobrazujących stwo-

rzyły możliwość zastosowania testów diagnostycz-

Adres do korespondencji: dr hab. med. Anna Krygowska-Wajs

Klinika Neurologii Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

ul. Botaniczna 3, 31–503 Kraków

tel./faks: 012 424 86 24

e-mail: krygowska@neuro.cm-uj.krakow.pl

Polski Przegląd Neurologiczny 2006, tom 2, 4, 177–182

Wydawca: Wydawnictwo Via Medica

www.ppn.viamedica.pl

177

Polski Przegląd Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 4

Rycina 1. Postęp zaburzeń w przedklinicznym okresie choroby Parkinsona

nych w przedklinicznym okresie choroby, kiedy

postępujący proces neurodegeneracji nie jest jesz-

cze zaawansowany [3–5]. Jednocześnie wprowa-

dzenie leczenia neuroprotekcyjnego, które zwal-

nia lub zatrzymuje postęp choroby w okresie, gdy

zanik istoty czarnej jest niewielki, dawałoby szan-

se na wydłużenie okresu pełnej sprawności funk-

cjonalnej pacjenta. Wymaga to wczesnej diagno-

styki PD: zastosowania metod diagnostycznych

w najwcześniejszym okresie choroby, kiedy poja-

wiają się pierwsze objawy ruchowe (wczesne roz-

poznanie kliniczne) lub identyfikacji osób z pre-

dyspozycją do rozwoju PD przed wystąpieniem

objawów klinicznych (rozpoznanie przedklinicz-

nego okresu choroby). Obecnie testy genetyczne

umożliwiają identyfikację osób z mutacją gene-

tyczną, należących do grupy ryzyka wystąpienia

PD [4, 5]. Badania neuroobrazujące — emisyjna

tomografia komputerowa pojedynczego fotonu

(SPECT, single-photon emission computed tomo-

graphy ) i pozytronowa tomografia emisyjna (PET,

positron emission tomography ) — wykazują zmia-

ny w układzie dopaminergicznym nawet we wcze-

snym okresie choroby, przed ujawnieniem się ob-

jawów klinicznych [6]. Przedkliniczny okres PD

trwa kilka lat. Na podstawie badań in vivo PET

i SPECT obrazujących układ dopaminergiczny

i badań post mortem , oceniających liczbę komó-

rek barwnikonośnych istoty czarnej, wykazano, że

początek procesu zaniku neuronów dopaminer-

gicznych wyprzedza kliniczne rozpoznanie PD

o 4–6 lat, a postęp zmian jest największy w po-

czątkowym okresie choroby [7–9]. Stopień zani-

ku komórek dopaminergicznych w istocie czar-

nej jest największy we wczesnym okresie rozwo-

ju schorzenia [7]. Także progresja zaburzeń rucho-

wych we wczesnym okresie choroby jest większa

niż w okresie późniejszym. Potwierdziły to obser-

wacje kliniczne, w których wykazano szybszy

postęp choroby w ocenie za pomocą Unified Par-

kinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) w 1. niż

10. roku jej trwania [10].

Wyniki badań neuropatologicznych dowodzą, że

przedkliniczny okres PD może być nawet dłuższy

niż wskazują na to badania neuroobrazujące ukła-

du nigrostriatalnego, a neurodegeneracja rozpoczy-

na się poza istotą czarną. Wykazano, że jednym

z obszarów, w których proces neurodegeneracji w PD

zaczyna się najwcześniej, może być przedni obszar

węchowy — opuszka węchowa oraz obszar przed-

niej części jądra węchowego [11]. Zanik komórek

i występowanie ciał Lewy’ego w PD rozpoczyna się

w neuronach niedopaminergicznych w mózgu

i obejmuje: neurony cholinergiczne w jądrze pod-

stawnym Meynerta, neurony noradrenergiczne ją-

dra sinawego, serotoninergiczne neurony jądra

szwu, jądro grzbietowe nerwu błędnego, opuszkę

węchową, korę limbiczną, jądra wzgórza, a także

obwodowe współczulne neurony układu żołądkowo-

-jelitowego i sercowo-naczyniowego [11].

U większości chorych występują objawy poprze-

dzające zaburzenia ruchowe zależne od uszkodze-

nia układów neurotransmisyjnych innych niż do-

paminergiczny; są to zaburzenia czuciowe, takie jak:

178

www.ppn.viamedica.pl

Anna Krygowska-Wajs, Przedkliniczny i wczesny okres choroby Parkinsona — diagnostyka i możliwości leczenia neuroprotekcyjnego

Tabela 1. Testy diagnostyczne przedklinicznego i wczesnego okresu choroby Parkinsona

Test

Czułość

Specyficzność

Badanie węchu

Badania neuropsychologiczne

Niespecyficzne

Ultrasonografia przezczaszkowa

Scyntygrafia mięśnia sercowego MIBG-SPECT

SPECT z zastosowaniem transportera dopaminowego

PET z zastosowaniem 18 F-dopy

Testy genetyczne

MIBG ( metaiodobenzylguanidine 123 I ) — metajodobenzyloguanidyna; SPECT ( single-photon emission computed tomography ) — emisyjna tomografia kompute-

rowa pojedynczego fotonu; PET ( positron emission tomography ) — pozytronowa tomografia emisyjna

ból, zaburzenia węchu, zaburzenia funkcji wegeta-

tywnych, zaburzenia snu i objawy psychiczne.

Obecnie dostępnych jest wiele metod diagno-

stycznych uszkodzenia układu nigrostriatalnego

i obszarów poza nim, pojawiającego się bardzo

wcześnie w przebiegu choroby (tab. 1).

Badania neuroobrazujące — PET z zastosowaniem

18-fluorodopy, SPECT z zastosowaniem znacznika

transportera dopaminy i przezczaszkowa ultraso-

nografia śródmózgowia — wykazują zaburzenia

układu dopaminergicznego. Scyntygrafia mięśnia

sercowego i testy oceniające zburzenia węchowe

mogą być szczególnie przydatne w wykrywaniu

zaburzeń układu pozanigralnego. Testy neurofizjo-

logiczne, choć cechują się dużą wrażliwością, nie

są specyficzne w wykrywaniu przedchorobowych

zaburzeń funkcji poznawczych i zaburzeń nastro-

ju u osób z grupy ryzyka. W wybranych przypad-

kach testy genetyczne mogą wskazywać na

zwiększone ryzyko choroby Parkinsona u osób bez

objawów klinicznych i zaburzeń stwierdzanych

w testach fizjologicznych.

-CIT i [ 123 I]-FP-CIT SPECT

— umożliwiają wykrycie zaburzeń w dopa-

minergicznym układzie presynaptycznym, wykazu-

jąc zmniejszenie wiązania znacznika transportera

dopaminowego w prążkowiu bardziej nasilone

w skorupie niż w jądrze ogoniastym we wczesnym

okresie choroby i umożliwiając ocenę stopnia jej

nasilenia [6]. Głównym ograniczeniem zastosowa-

nia PET i SPECT we wczesnej diagnostyce jest ich

duży koszt i ograniczona dostępność znaczników.

Innym potencjalnym (choć nie do końca pozna-

nym) wskaźnikiem wczesnego rozpoznania PD jest

zwiększona echogenność istoty czarnej stwierdza-

na w ultrasonografii przezczaszkowej. Zaburzenie

to występowało u około 90% osób z PD [13]. Zwięk-

szoną echogenność istoty czarnej obserwowano

u ponad 60% osób bez objawów choroby, u których

w badaniu PET stwierdzono zmniejszenie wychwy-

tu fluorodopy w prążkowiu. W innym badaniu

zwiększoną echogenność wykazano u 50% krew-

nych pierwszego stopnia osób z PD [14]. Trwają ba-

dania zmierzające do określenia ryzyka wystąpie-

nia PD u osób, u których stwierdzono zaburzenia

węchu i zwiększoną echogenność istoty czarnej.

Neuroobrazowanie układu dopaminergicznego

Badania neuroobrazowe — PET z zastosowaniem

18-fluorodopy i SPECT z zastosowaniem znacznika

transportera dopaminowego — wykazują zaburze-

nia układu dopaminergicznego przed ujawnieniem

się objawów ruchowych i umożliwiają ocenę stopnia

ich nasilenia oraz postępu procesu neurodegenera-

cyjnego. Badania PET z zastosowaniem znakowa-

nej 18-fluorodopy dowiodły zmniejszenia wychwy-

tu 18-fluorodopy w prążkowiu większe w skorupie

niż w jądrze ogoniastym u bliźniąt bez objawów z PD

przed wystąpieniem u nich objawów choroby [12].

U bliźniąt, u których w badaniu PET stwierdzono

dysfunkcję układu dopaminergicznego, objawy kli-

niczne parkinsonizmu wystąpiły po kilku latach.

Badanie SPECT mięśnia sercowego z zastosowa-

niem 123 I-metajodobenzyloguanidyny

Zaburzenie unerwienia współczulnego serca

można oceniać za pomocą znakowanej jodem me-

tajodobenzyloguanidyny (MIBG, metaiodoben-

zylguanidine 123 I ) — prekursora noradrenaliny.

W badaniach metodą SPECT z zastosowaniem

MIBG u chorych z PD wykazano zmniejszenie ra-

dioaktywności w mięśniu sercowym, wskazujące

na zaburzenie funkcji układu współczulnego obej-

mujące włókna pozazwojowe [15]. Badanie MIBG-

-SPECT przeprowadzone u osób we wczesnej fazie

www.ppn.viamedica.pl

179

Badania z zastosowaniem znacznika transportera

dopaminowego — [ 123 I]-

Polski Przegląd Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 4

Rycina 2. Przedkliniczny okres choroby: zaburzenia układu dopaminergicznego u krewnych osób z chorobą Parkinsona (PD, Parkinson

disease ), u których stwierdzono hiposmię. A. Prawidłowy wychwyt znacznika transportera [ 123 I]b-CIT SPECT u krewnego osoby z PD bez

zaburzeń węchu; B . Zmniejszenie wychwytu transportera dopaminowego w prążkowiu większe w skorupie niż w jądrze ogoniastym

u osoby bez objawów PD podobne do występującego u chorego z objawami klinicznymi; C. Zmniejszenie wychwytu znacznika transpor-

tera dopaminowego w prążkowiu, większe w skorupie niż w jądrze ogoniastym, bardziej nasilone jednostronnie u osoby z PD (dzięki

uprzejmości i za zgodą dr H. Berendse, Ann. Neurol. 2001; 50: 34–41)

PD bez zaburzeń wegetatywnych wykazuje zmniej-

szenie wychwytu sercowego MIBG bez zmian

w innych narządach. Nie stwierdzono zmian wy-

chwytu w zwyrodnieniu wielosystemowym i po-

stępującym porażeniu nadjądrowym, zatem meto-

da ta może być pomocna także w diagnostyce róż-

nicowej we wczesnym okresie chorób neurodege-

neracyjnych. Możliwość wykazania zaburzeń wy-

chwytu MIBG we wczesnym okresie choroby oraz

u pacjentów bez klinicznych objawów zaburzeń

funkcji wegetatywnych sugeruje, że zmniejszenie

wychwytu sercowego MIBG można rozważać jako

wskaźnik wczesnego rozpoznania choroby (przed

wystąpieniem objawów ruchowych) [3].

wnych pierwszego stopnia osób z PD wykazano, że

u 10% pacjentów z idiopatyczną hiposmią w ciągu 2

lat wystąpiły objawy kliniczne PD, nie stwierdzono

ich natomiast u żadnej osoby bez zaburzeń węchu

z grupy kontrolnej. Co więcej, u 12% osób z hiposmią

w badaniu SPECT przeprowadzonym po 2 latach za-

obserwowano zmniejszenie wychwytu transportera

o 30–45% [16]. Zaburzenia w presynaptycznym ukła-

dzie dopaminergicznym stwierdzono w badaniu

SPECT u krewnych osób z PD, u których występowa-

ły zaburzenia węchu (ryc. 2) [17].

Badania neuropsychologiczne

U wielu chorych przed wystąpieniem objawów

ruchowych pojawiają się zaburzenia nastroju, de-

presja, zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzen-

nej oraz zaburzenia funkcji planowania i wykonaw-

czych [18]. Objawy te często o wiele lat wyprze-

dzają wystąpienie objawów ruchowych.

Ograniczeniem zastosowania testów neuropsy-

chologicznych w identyfikacji osób z grupy ryzy-

ka wystąpienia PD jest brak ich specyficzności.

Idiopatyczne zaburzenia zachowania w czasie

fazy REM snu są związane ze zwiększonym ryzy-

kiem wystąpienia PD [18]. Stan ten definiuje się

jako atonię mięśniową w czasie fazy snu REM,

a także występowanie gwałtownych oraz skręca-

jących ruchów ciała i kończyn w powiązaniu

z marzeniami sennymi. W badaniu prospektyw-

nym u 38% chorych, u których rozpoznano idio-

patyczne zaburzenia zachowania podczas snu,

w ciągu 7 lat wystąpiły objawy PD [18].

Badanie węchu

Zaburzenia węchu stwierdza się u około 90% cho-

rych z PD, również w bardzo wczesnym jej okresie,

a ich wykrycie u krewnych pierwszego stopnia bez

objawów PD jest związane z dużym prawdopodobień-

stwem wystąpienia choroby [16]. Zaburzenia węchu

występują bardzo wcześnie w przebiegu PD, nie

stwierdza się ich natomiast w zwyrodnieniu wielo-

systemowym i postępującym porażeniu nadjądro-

wym, co uzasadnia ich uwzględnienie we wczesnej

diagnostyce PD, a także w rozpoznaniu przedklinicz-

nego okresu choroby. Hiposmia może być wskaźni-

kiem ryzyka PD o potencjalnie szerokim zastosowa-

niu. Testy oceniające funkcje węchu nie są kosztow-

ne i jeśli potwierdzi się ich skuteczność w iden-

tyfikowaniu osób z grupy ryzyka, mogą się stać bada-

niem przesiewowym. W badaniu obejmującym 361 kre-

180

www.ppn.viamedica.pl

Anna Krygowska-Wajs, Przedkliniczny i wczesny okres choroby Parkinsona — diagnostyka i możliwości leczenia neuroprotekcyjnego

Testy genetyczne w chorobie Parkinsona

Wykrycie mutacji genetycznych, które wywołują

PD lub zwiększają ryzyko jej wystąpienia, pozwala

na rozważenie możliwości zastosowania testów ge-

netycznych u krewnych osób z PD w rodzinach,

w których podejrzewa się obecność rodzinnej po-

staci choroby.

Dotychczas zidentyfikowano 11 genetycznych

loci , oznaczonych jako PARK1–PARK11, wśród któ-

rych wykryto mutacje w 5 genach odpowiedzial-

nych za występowanie PD: PARK1 (a-synukleiny),

PARK2 (parkiny), PARK6 (białka PINK1), PARK7

(białka DJ-1) oraz PARK 8 (LRRK-2) [3–5, 19]. Zi-

dentyfikowano również mutacje w 4 genach wy-

wołujących atypowy parkinsonizm.

Obecnie można przeprowadzić testy wykrywa-

jące mutacje genu kodującego białko parkinę,

a-synukleinę oraz test wykrywający częstą muta-

cję genu kodującego kinazę 2 z powtórzeniami bo-

gatymi w leucynę (LRRK-2), wykonywany rutyno-

wo w wielu krajach, który prawdopodobnie w nie-

odległej przyszłości będzie powszechnie dostępny

[3, 4]. Badanie mutacji genu białka parkiny w par-

kinsonizmie o wczesnym początku zachorowania

i u krewnych osób z mutacją genu parkiny umożli-

wia zidentyfikowanie osób z grupy ryzyka, nie po-

zwala jednak określić, kiedy wystąpią u nich zmia-

ny neurodegeneracyjne i objawy kliniczne. Dotych-

czas wykryto wiele mutacji genu parkiny i ustalono,

że polimorfizm tego genu nie zawsze wywołuje PD.

Stopień penetracji mutacji genu LRRK-2 nie został

określony, dlatego stwierdzenie tej mutacji nie za-

wsze wiąże się z wystąpieniem choroby.

Testy genetyczne należy przeprowadzać w ro-

dzinach, w których wykryto mutację genetyczną

lub istnieje duże prawdopodobieństwo, że choro-

ba Parkinsona jest wywołana nową mutacją (np.

spokrewnieni rodzice albo co najmniej dwoje ro-

dzeństwa, u których choroba wystąpiła w 2.–3. de-

kadzie życia).

Testy wykrywające mutację genu parkiny moż-

na przeprowadzić u osób, które dziedziczą choro-

bę w sposób autosomalny recesywny oraz u krew-

nych chorych ze stwierdzoną mutacją genu parki-

ny, u których objawy chorobowe wystąpiły przed

40. rokiem życia.

Badania w kierunku mutacji genu białka a-sy-

nukleiny zaleca się w diagnostyce przedkliniczne-

go okresu choroby u osób bez objawów klinicznych

wyłącznie w rodzinach z wykrytą mutacją a-synu-

kleiny. U większości członków rodzin z mutacją

lub triplikacją genu kodującego a-synukleinę ob-

jawy chorobowe występują w 5. dekadzie życia,

a stopień penetracji genu jest pełny. Badania oce-

niające znaczenie testów genetycznych w PD (za-

równo w okresie przedklinicznym, jak i diagno-

stycznych) wpływają na przyszłość praktyki kli-

nicznej. Wykrywanie osób z grupy ryzyka PD bę-

dzie miało szczególne znaczenie w przyszłości, kie-

dy będzie możliwe leczenie neuroprotekcyjne,

zwalniające lub zatrzymujące postęp choroby.

Leczenie we wczesnym okresie

choroby Parkinsona

Dotychczasowe leczenie dopaminergiczne łago-

dzi objawy choroby szczególnie we wczesnym okre-

sie, wiąże się jednak z wystąpieniem objawów nie-

pożądanych, obejmujących dyskinezy i fluktuacje

ruchowe. Chociaż leczenie objawowe łagodzi ob-

jawy PD, postępowanie zatrzymujące lub zwalnia-

jące proces neurodegeneracji nie jest znane. Poja-

wiają się również objawy, które nie odpowiadają

na leczenie lewodopą, takie jak: niestabilność po-

stawy, zaburzenia chodu z zamrożeniem, dysfagia

i dyzartria. Dlatego poszukiwania leczenia neuro-

protekcyjnego są podstawowym celem obecnych

badań w PD [20, 21].

W badaniach klinicznych, których celem było

opracowanie terapii neuroprotekcyjnych, nie uzy-

skano jednoznacznych wyników, chociaż wyniki

ostatnich badań z zastosowaniem rasagiliny, ko-

enzymu Q10 i agonistów dopaminy są obiecujące

[21]. Badania agonistów receptorów dopamino-

wych — pramipeksolu i ropinirolu — wskazują na

ich działanie neuroprotekcyjne, potwierdzone wy-

nikami badań neuroobrazujących. Zanim jednak

wyciągnie się ostateczne wnioski dotyczące ich

skuteczności neuroprotekcyjnej, konieczne są wie-

loletnie badania, ponieważ wiadomo, że mimo

optymistycznych doniesień dotyczących depreny-

lu, wieloośrodkowe badania tego związku przepro-

wadzone w latach 90. ubiegłego stulecia nie po-

twierdziły jednoznacznie jego skuteczności jako

leku neuroprotekcyjnego.

Innym postępowaniem, które mogłoby spowal-

niać zanik neuronów dopaminergicznych, jest bez-

pośrednie osłabienie nadmiernej aktywności neu-

ronów glutaminianergicznych poprzez zahamowa-

nie aktywności jądra niskowzgórzowego lub przez

farmakologiczną blokadę receptorów glutaminia-

nergicznych.

Leczenie neurochirurgiczne, polegające na głę-

bokiej stymulacji jądra niskowzgórzowego, bezpo-

średnio osłabia transmisję glutaminianergiczną

przez elektryczne zahamowanie aktywności jądra

niskowzgórzowego, prowadzi do złagodzenia ob-

www.ppn.viamedica.pl

181

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: